Maladie d’Alzheimer : un nouveau peptide identifié comme acteur clé du dysfonctionnement synaptique

AETA, un peptide méconnu de la voie de clivage d’APP

La maladie d’Alzheimer, première cause de démence dans le monde, débute par des dysfonctionnements synaptiques subtils des années avant que les pertes de mémoire ne deviennent apparentes. Bien que l’accumulation des protéines amyloïde-β et Tau ait longtemps été au cœur des recherches, les déclencheurs moléculaires de l’affaiblissement synaptique précoce – première phase de la maladie – restent jusqu’ici méconnus. Cette étude, publiée dans la revue Acta Neuropathologica, met en lumière un nouvel acteur : AETA, un peptide généré par une voie de clivage moins étudiée de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP).

Les scientifiques ont constaté que les niveaux d’AETA des patients atteints d’Alzheimer sont significativement plus élevés dans l’hippocampe et le cortex préfrontal, deux régions particulièrement vulnérables au cours de la maladie.

Chez la souris, des synapses fragilisées par AETA

Pour étudier son rôle, ils ont développé un modèle murin produisant durablement des quantités élevées d’AETA dans le cerveau. Chez les mâles comme chez les femelles, cette surexpression a provoqué des altérations du fonctionnement synaptique. Les scientifiques ont notamment observé un dysfonctionnement des récepteurs NMDA, des acteurs essentiels aux mécanismes d’apprentissage et de mémoire. Ils ont également constaté une diminution du nombre d’épines dendritiques, de petites structures situées sur les neurones qui constituent les principaux sites de communication synaptique. Ces modifications rappellent les anomalies observées aux stades précoces de la maladie d’Alzheimer. 

Des effets plus prononcés chez les femelles

L’étude révèle toutefois des différences importantes entre les sexes. Chez les souris femelles, AETA a provoqué des effets supplémentaires absents chez les mâles. Les scientifiques ont observé une augmentation du nombre d’astrocytes et de microglies, deux types de cellules impliquées dans le soutien et la protection du tissu nerveux ainsi que dans les réponses immunitaires du cerveau. 

Les analyses moléculaires ont également mis en évidence des modifications de l’expression de nombreux gènes associés au fonctionnement synaptique. Fait remarquable, ces changements ressemblent étroitement à ceux observés dans les régions cérébrales humaines les plus touchées par la maladie d’Alzheimer. Ces altérations s’accompagnaient enfin de déficits de mémoire dans des tâches dépendantes de l’hippocampe.

Ces résultats suggèrent que le cerveau féminin pourrait réagir différemment aux perturbations synaptiques induites par AETA. Cette observation pourrait contribuer à expliquer pourquoi les femmes représentent environ les deux tiers des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Une nouvelle cible pour ralentir la maladie ?

Les traitements actuels contre Alzheimer ne font que soulager les symptômes sans s’attaquer aux causes sous-jacentes. Cette découverte ouvre une nouvelle voie thérapeutique prometteuse en ciblant la signalisation d’AETA pour protéger les synapses et préserver la mémoire avant que les dommages ne deviennent irréversibles. Les résultats de l’étude s’alignent sur des preuves émergentes selon lesquelles la dysfonction des synapses dans Alzheimer résulte de multiples voies moléculaires interactives – et non seulement de l’amyloïde-β et de Tau.

Figure : le peptide AETA est nécessaire pour la fonction physiologique des synapses glutamatergiques en se liant au récepteur NMDA, ce qui permet de réguler finement la transmission synaptique (en haut). Dans la maladie d’Alzheimer (en bas), AETA, présent en excès à cette synapse, agit de façon trop intense sur les récepteurs NMDA. Cela amoindrit la transmission synaptique provoquant une perte de synapses et perturbant la mémorisation.

En savoir plus : Dunot J, Gandin C, Truchi M, Pirro G, Moreno S, Launay A, Azoulay B, Landra H, Yishan SM, Buée L, Lebrigand K, Pousinha PA, Blum D, Mari B, Bethus I, Willem M, Marie H. AETA peptide contributes to Alzheimer's disease signature of synapse dysfunction. Acta Neuropathol. 2026 Jun 3;151(1):65. doi: 10.1007/s00401-026-03033-2. PMID: 42237024; PMCID: PMC13233929.