Tic-tac, tic-tac… l’horloge biologique prend soin de nos chromosomes

L’horloge biologique joue un rôle dans la réparation des cassures dans les gènes actifs

Dans notre ADN, des dommages se produisent régulièrement, dont les cassures double-brin (DSB). En coupant les chromosomes en deux morceaux, elles sont très dangereuses pour l’intégrité du génome. Lorsqu’elles surviennent dans des gènes en pleine activité, c’est-à-dire en cours de transcription, les cellules utilisent une voie de réparation spéciale, encore mal caractérisée, appelée TC-DSBR (pour Transcription-Coupled Double-Strand Break Repair). 

Pour étudier comment cette réparation particulière fonctionne, les scientifiques ont inactivé un grand nombre de gènes dans une lignée de cellules humaines afin de mesurer leur rôle potentiel dans la réparation TC-DSBR.

Ils ont ainsi identifié plusieurs protéines du complexe PERIOD - un ensemble de molécules qui contrôlent notre rythme circadien - comme de nouveaux acteurs majeurs de la réparation TC-DSBR. L’horloge circadienne, du latin circa diem, « environ un jour », est un rythme biologique d’une durée de 24 heures, qui régule des fonctions très diverses de l’organisme comme le cycle veille/sommeil, la température corporelle ou encore la production d’hormones, etc. Ces travaux de recherche, publiés dans la revue Molecular Cell, révèlent donc un nouveau rôle surprenant de l’horloge interne dans la réparation des cassures de l’ADN.

PER2 : un acteur clé capable de relocaliser les cassures

Parmi les protéines du complexe PERIOD, la protéine PER2, particulièrement abondante en milieu de journée, joue un rôle déterminant.  Les scientifiques montrent qu’elle est recrutée spécifiquement sur les cassures double-brin apparaissant dans les gènes actifs. PER2 permet alors le déplacement de ces cassures vers la périphérie du noyau, jusqu’à l’enveloppe nucléaire. 

Cette enveloppe contient des structures spécialisées, et les analyses montrent que les protéines SUN1 et NUP153, associées au Complexe du Pore Nucléaire, servent de points d’ancrage aux cassures. Pourquoi y amener les cassures ? L’étude montre que cette relocalisation est essentielle : elle facilite l’assemblage de RAD51, une protéine indispensable pour réparer l’ADN par recombinaison homologue, le mécanisme le plus fidèle pour réparer l’ADN. 

En l’absence de PER2, notamment au cours de la nuit, le déplacement des cassures vers la périphérie est réduit et elles ont tendance à se regrouper dans le noyau. Cette situation augmente alors le risque que des morceaux d’ADN soient échangés, un phénomène dangereux pouvant provoquer des réarrangements génomiques, appelés translocations chromosomiques.

Des implications pour la chrono-chimiothérapie

Ces travaux démontrent que l’efficacité de la réparation des cassures double-brin de l’ADN dans les gènes actifs fluctue au cours de la journée. Ce lien direct entre l’horloge biologique et le maintien de la stabilité génomique ouvre des perspectives nouvelles importantes en oncologie pour optimiser les stratégies thérapeutiques. On pourrait en effet concevoir des chrono-chimiothérapies, c’est-à-dire des traitements administrés au moment de la journée où les cellules tumorales sont les plus vulnérables. Ou encore, lorsque les cellules cancéreuses ont perdu leur horloge circadienne, les traitements pourraient avoir lieu au moment où les cellules saines des tissus avoisinants la tumeur sont les plus aptes à réparer les cassures de l’ADN, ceci afin de limiter les effets secondaires. 

Figure : Au centre : Une cassure double-brin de l’ADN qui apparaît dans un gène en cours de transcription est représentée (appelée TC-DSB). A droite : Pendant la journée, lorsque les protéines PERIOD sont présentes, la protéine PER2 (en bleu-vert) est recrutée sur les cassures de type TC-DSB. Elle permet alors à ces cassures de se déplacer vers la périphérie du noyau cellulaire, où elles s’ancrent à des protéines de l’enveloppe nucléaire, telles SUN1 et NUP153 (en vert). Ce repositionnement à l’enveloppe permet ensuite à la protéine RAD51 (en violet) de venir se fixer sur les extrémités cassées de l’ADN, ce qui favorise une réparation correcte du gène par le mécanisme de recombinaison homologue. A gauche : Pendant la nuit, en absence des protéines PERIOD, ce système d’ancrage des cassures à l’enveloppe nucléaire fonctionne mal. La protéine recombinase RAD51 ne peut donc pas intervenir efficacement pour réparer les gènes. Au contraire, les cassures ont tendance à se regrouper dans le noyau, ce qui augmente le risque que des fragments de chromosomes se mélangent et provoquent des translocations chromosomiques, un type de dommage dangereux pour la cellule. 

En savoir plus : Le Bozec B, Guitton-Sert L, Collins S, Finoux AL, Payrault C, Guillou E, Aguirrebengoa M, Dougados V, Jouffret V, Frison J, Carette R, Rocher V, Arnould C, Guénolé A, Lazar I, Marnef A, Frit P, Calsou P, Mangeat T, Puget N, Legube G. Circadian PERIOD proteins regulate TC-DSB repair through anchoring to the nuclear envelope. Mol Cell. 2025 Nov 20:S1097-2765(25)00868-8. doi: 10.1016/j.molcel.2025.10.027. Epub ahead of print. PMID: 41270757.