Une nouvelle cible pour traiter la résistance du glioblastome

Le glioblastome, une tumeur résistante aux traitements

Le glioblastome est la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l’adulte, qui touche environ 4000 personnes par an en France. Malgré une prise en charge associant résection chirurgicale, radiothérapie et chimiothérapie, complétée plus récemment dans certains cas par un traitement utilisant des champs électriques thérapeutiques, l'espérance de vie moyenne des patients reste de l'ordre de 21 mois. La récidive est quasi systématique, témoignant de mécanismes de résistance aux traitements qui restent encore mal compris.
Parmi les cellules qui composent le glioblastome, les cellules souches cancéreuses jouent un rôle majeur. Capables de se renouveler et particulièrement résistantes aux traitements, elles sont considérées comme l'une des principales causes de la récidive de la tumeur.

Une nouvelle fonction oncogénique de Rad18

La protéine Rad18 était jusqu'à présent principalement connue pour son rôle dans la tolérance et la réparation des lésions de l'ADN, notamment celles provoquées par la chimiothérapie et la radiothérapie. En étudiant son implication dans les mécanismes moléculaires de résistance thérapeutique des cellules cancéreuses, des scientifiques dans un article publié dans la revue Cell Reports ont mis en évidence une fonction jusque-là inconnue de Rad18 : cette protéine est essentielle à la survie du glioblastome.

Ils ont montré que cette fonction est indépendante du rôle connu de Rad18 dans la tolérance et la réparation des lésions de l'ADN. En effet, des formes mutées de la protéine, dépourvues de ces fonctions, conservent leur capacité à stimuler la prolifération des cellules de glioblastome.

De façon particulièrement importante, Rad18 s'est révélée essentielle à la survie des cellules souches cancéreuses du glioblastome, considérées comme des acteurs majeurs de la résistance thérapeutique. L'inhibition de son expression dans ces cellules réduit fortement le développement de la tumeur et augmente la survie dans des modèles précliniques chez la souris. Ces observations concordent avec l'analyse de données publiques sur le cancer, qui montre qu'une expression élevée de Rad18 dans les glioblastomes humains est associée à un mauvais pronostic.

Rad18, une voie majeure de contrôle de la prolifération cellulaire

Pour comprendre comment Rad18 favorise la prolifération du glioblastome, les scientifiques ont étudié ses effets sur YAP, un facteur de transcription bien connu pour son rôle oncogénique. Ils ont observé que l'inhibition de Rad18 diminue la quantité de YAP ainsi que l'expression des gènes dont l'activation dépend de ce facteur.
En remontant cette voie de régulation, ils ont découvert que Rad18 agit sur NF2, également appelée Merlin, une protéine suppresseure de tumeur qui contrôle la voie Hippo, l'un des principaux mécanismes cellulaires limitant normalement la prolifération. De manière inattendue, Rad18 augmente le niveau de NF2 tout en favorisant l'activité oncogénique de YAP.
Grâce à des prédictions structurales réalisées avec l'outil d'intelligence artificielle AlphaFold, puis validées expérimentalement dans les cellules, les scientifiques ont montré que Rad18 interagit physiquement avec NF2. Ils ont également identifié la région de Rad18 impliquée dans cette interaction : le domaine SAP. Conformément aux prédictions structurales, une forme mutée de Rad18 incapable d'interagir avec NF2 perd également sa capacité à stimuler la prolifération du glioblastome.

Une cible potentielle pour lutter contre les tumeurs résistantes

Ces résultats révèlent ainsi une nouvelle fonction oncogénique de Rad18 et désignent cette protéine comme une cible potentielle pour fragiliser le glioblastome. Cette stratégie pourrait également concerner d'autres cancers résistants aux traitements, notamment certains cancers du sein.
Le développement de molécules capables d'inhiber Rad18 apparaît particulièrement intéressant, compte tenu de son rôle à la fois dans la tolérance aux dommages de l'ADN, leur réparation et le renouvellement des cellules souches cancéreuses. De plus, Rad18 ne semblant pas indispensable à la prolifération des cellules normales, son inhibition pourrait avoir des effets limités sur les cellules saines. Ces observations devront toutefois être confirmées par de nouvelles études avant d'envisager une éventuelle application thérapeutique.

Figure : prédiction structurale de l’interaction Rad18-NF2. Dans ce modèle, un dimère de Rad18 (jaune) contacte deux molécules de NF2 (vert et bleu) à travers le motif SAP de Rad18 (indiqué par des flèches rouges).

En savoir plus : Benbahouche N, Aze A, Siegfried A, Stefancikova L, Kermi C, Pascussi JM, Pannequin J, Moreaux J, Egger T, Chavanieu A, Hugnot JP, Delisle MB, Moyal E, Uro-Coste E, Maiorano D. A non-catalytic function for RAD18 in sustaining glioblastoma proliferation. Cell Rep. 2026 Jul 3;45(7):117638. doi: 10.1016/j.celrep.2026.117638. Epub ahead of print. PMID: 42397741.