Une étape essentielle de la réparation de l’ADN visualisée à l’échelle atomique

Les protéines Ku et WRN agissent sur les cassures de l’ADN

Le maintien de l’intégrité du génome repose sur un ensemble complexe de mécanismes capables de détecter et de réparer les dommages qui affectent quotidiennement l’ADN. Parmi les acteurs de cette surveillance figure la protéine WRN (Werner) qui participe à la correction des brins d’ADN endommagés et dont les mutations sont responsables du syndrome de Werner, une maladie génétique rare associée à un vieillissement accéléré et à un risque accru de cancer.
Si l’on savait déjà que l’activité de WRN est stimulée par la protéine Ku, qui se fixe sur les cassures de l’ADN, les bases moléculaires de cette coopération restaient mal comprises. Grâce à la cryo-microscopie électronique, une technique qui permet de visualiser chaque atome du complexe protéique, les scientifiques ont réussi à visualiser pour la première fois la structure tridimensionnelle du complexe formé par Ku, une partie de WRN et l’ADN endommagé.

Une cartographie inédite du complexe Ku-WRN

Ces observations, publiées dans la revue Nature Communications, révèlent plusieurs points de contact précis entre les deux protéines. Les scientifiques montrent notamment qu’une petite région de Ku, appelée domaine SAP, joue un rôle central dans la stabilisation de l’ensemble. Cette structure agit comme un guide moléculaire, permettant de positionner WRN au bon endroit sur l’ADN afin qu’elle puisse exercer efficacement sa fonction réparatrice. 
Pour confirmer l’importance de ces interactions, les scientifiques ont introduit des mutations ciblées au niveau des interfaces de contact entre Ku et WRN. Des expériences réalisées dans des cellules humaines en culture ont montré que la perturbation de ces points d’ancrage empêche le recrutement efficace de WRN sur les sites de dommages. Bien que présente dans la cellule, la protéine devient alors beaucoup moins performante.

Une protection essentielle des fourches de réplication

L’étude met également en évidence le rôle de cette interaction dans la protection des fourches de réplication, ces structures qui permettent la duplication de l’ADN. Lorsque la réplication est interrompue par un obstacle, les fourches peuvent devenir instables et exposer l’ADN à une dégradation excessive. Guidée par Ku, WRN contribue à préserver ces structures fragilisées. En revanche, lorsque l’interaction entre les deux protéines est altérée, cette protection disparaît, compromettant la stabilité du génome.
Au-delà de l’intérêt fondamental de ces travaux, ils apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes à l’origine du syndrome de Werner. Ces résultats présentent également un intérêt en cancérologie. Certaines tumeurs caractérisées par une anomalie génétique nommée instabilité microsatellitaire, dépendent fortement de WRN pour leur survie. Une meilleure compréhension des interactions entre Ku et WRN pourrait ainsi faciliter le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à perturber la machinerie de réparation dans les cellules de ces cancers.

Figure : L’anneau Ku constitué de deux sous-unités (Ku70 et Ku80) (jaune et vert) entoure l’ADN (gris). WRN (violet) contacte à la fois la sous-unité Ku80 par son domaine A-KBM (rose) et le domaine SAP de Ku70 (orange).

En savoir plus : Zahid S, Chauvat J, Ceppi I, Cappiello F, Perdichizzi B, Frit P, Gomez D, Hardwick SW, Legrand P, Karazi J, Baconnais S, Pehau-Arnaudet G, Britton S, Charbonnier JB, Chaplin AK, Pichierri P, Cejka P, Calsou P, Ropars V. Structural basis of Ku-mediated activation of WRN exonuclease activity. Nat Commun. 2026 May 13. doi: 10.1038/s41467-026-71888-w. Epub ahead of print. PMID: 42129166.