Un possible mécanisme de toxicité dans la maladie d’Alzheimer révélé par la structure d’oligomères du peptide β-amyloïde

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative qui est caractérisée par des pertes de mémoire et des fonctions cognitives chez les patients âgés. La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est impliquée dans le développement de la maladie, notamment par l’accumulation extracellulaire d’un petit peptide qui est le résultat de deux clivages successifs de l’AAP par les β- et γ-sécrétases. Ce peptide β-amyloïde (Aβ) est retrouvé dans des agrégats, dénommés plaques amyloïdes, dans le cerveau de patients Alzheimer. Aujourd’hui, la caractérisation de la forme exacte d’Aβ responsable de la neurotoxicité est toujours débattue. Un mécanisme encore peu décrit impliquerait la formation d’oligomères d’Aβ au sein de la membrane neuronale qui compromettrait l’intégrité de celle-ci.

Afin de comprendre ce possible mécanisme à l’échelle moléculaire, des chercheurs ont déterminé, pour la première fois, la structure atomique d’oligomères d’Aβ dans un environnement ressemblant à la membrane cellulaire. Par une combinaison de techniques avancées, telles que la Résonance Magnétique Nucléaire et la Spectrométrie de Masse Structurale (http://www.profiproteomics.fr), cette étude montre que l’élément constitutif des oligomères est formé par quatre copies du peptide Aβ (tétramères), assemblées sous forme de feuillets antiparallèles, ne présentant que peu de ressemblance structurale avec les fibres formant les plaques amyloïdes. Par ailleurs, cette étude révèle également l’existence d’oligomères plus grands (octamères) formant un « sandwich » de tétramères. Enfin, des simulations de dynamique moléculaire des oligomères ont mis en lumière un mécanisme de perméabilisation des membranes se traduisant par le passage d’eau et d’ions le long des oligomères.

Ainsi la formation de pores consécutive à l’insertion d’oligomères d’Aβ dans les membranes neuronales pourrait expliquer la neurotoxicité dans la maladie d’Alzheimer.

Pour en savoir plus :

Aβ(1-42) tetramer and octamer structures reveal edge conductivity pores as a mechanism for membrane damage.
Ciudad S, Puig E, Botzanowski T, Meigooni M, Arango A, Do J, Mayzel M, Bayoumi M, Chaignepain S, Maglia G, Cianferani S, Orekhov V, Tajkhorshid E, Bardiaux B, Carulla N.
Nature Communications 15 Juin 2020 https://doi.org/10.1038/s41467-020-16566-1