Mieux comprendre le cancer du sein Triple-Négatif pour développer de nouvelles thérapies

Résultats scientifiques

Les scientifiques ont généré un système génétique modélisant, chez la souris, l’hétérogénéité et la résistance aux traitements du cancer du sein dit Triple-Négatif humain (TNBC). Dans un cadre collaboratif international, ils ont également découvert un traitement qui permet de surpasser l'hétérogénéité et la résistance du TNBC. Publié dans la revue Advanced Science, ces travaux montrent comment certains traitements, potentiellement pertinents, peuvent être identifiés en modélisant la maladie.

Le cancer du sein est un problème de santé mondial. Plusieurs laboratoires explorent différentes pistes afin d'identifier des modes de dépistages précoces et des thérapies ciblées. On distingue quatre grandes classes de cancers du sein, qui bénéficient de protocoles thérapeutiques différents en fonction de la catégorie à laquelle ils appartiennent. Parmi ces quatre groupes, le cancer du sein triple-négatif (appelé TNBC, pour Triple-Negative Breast Cancer en anglais), qui représente 10-15% de la totalité des cancers du sein, a un mauvais pronostic et est le plus complexe à maîtriser. La radiothérapie et la chimiothérapie sont actuellement les principaux traitements du TNBC, mais ne sont efficaces que chez certaines patientes.

A l’heure actuelle, les connaissances sur le TNBC et l’identification de thérapies efficaces sont limitées par l’absence de modèles précliniques pertinents, capables de récapituler la complexité de ce cancer, notamment l’extraordinaire hétérogénéité entre tumeurs du même groupe et la résistance aux traitements. Il est donc crucial de mieux comprendre cette pathologie.

Le modèle murin généré par les chercheurs est basé sur une légère perturbation de signaux impliqués dans la régulation du fonctionnement de la glande mammaire. Bien que cette perturbation soit maîtrisée par le tissu, au cours du temps, elle entraîne des altérations qui induisent la formation spontanée de tumeurs chez les souris. Un aspect inattendu est la spécificité des tumeurs générées qui sont exclusivement de type TNBC. Néanmoins, c’est probablement le caractère subtil de cette perturbation qui permet d'engendrer une hétérogénéité des altérations moléculaires dans les différentes tumeurs murines, comme observé chez les patientes TNBC. En outre, ce modèle de souris récapitule la résistance à la chimiothérapie conventionnelle fréquemment observée chez les patientes. L'ensemble de ces caractéristiques démontre la pertinence de ce modèle de souris pour l’étude des mécanismes sous-jacents au TNBC.

De plus, grâce à des études collaboratives, au niveau national et international, les chercheurs ont identifié une combinaison d'agents capables de tuer très efficacement les cellules TNBC murines et humaines, surmontant ainsi les problèmes d’hétérogénéité entre tumeurs et la résistance aux traitements.

Ces recherches, issues d’une stratégie interdisciplinaire, incluent la génétique de la souris, des criblages à grande échelle, l’interprétation des données à l’aide de l’intelligence artificielle, l’intégration de données issues de cancer humain, et le criblage d’agents anticancéreux potentiellement pertinents. Ces travaux illustrent ainsi comment une modélisation de la pathologie humaine, récapitulant sa complexité, permet la compréhension des aspects moléculaires sous-jacents et de proposer de nouveaux traitements à explorer ultérieurement comme potentielles thérapies.

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© Fabienne Lamballe & Flavio Maina

Figure : Les chercheurs ont généré un modèle unique de souris récapitulant les caractéristiques principales du cancer TNBC chez l’homme. A) Des souris génétiquement modifiées développent spontanément des tumeurs au niveau de la glande mammaire qui s’avèrent être exclusivement des tumeurs de type Triple-Négatif (TNBC). Ces tumeurs récapitulent l’extraordinaire hétérogénéité et la résistance aux traitements décrites chez les patients. B) Ce modèle a ensuite été utilisé pour chercher de nouvelles combinaisons de médicaments délétères pour les cellules cancéreuses TNBC, surmontant ainsi l’hétérogénéité des tumeurs et leur résistance aux médicaments.


Pour en savoir plus :

Modeling Heterogeneity of Triple-Negative Breast Cancer Uncovers a Novel Combinatorial Treatment Overcoming Primary Drug Resistance
LamballeF, AhmadF, Vinik Y, Castellanet O, Daian F, Müller AK, Köhler UA, Bailly AL, Josselin E, Castellano R, Cayrou C, Charafe-Jauffret E, Mills GB, Géli V, Borg JP, LevS, Maina F

Advanced Science 16 Dec 2020 . https://doi.org/10.1002/advs.202003049

Contact

Fabienne Lamballe
Chercheur Inserm
Flavio Maina
Directeur de Recherches CNRS

Laboratoire

Institut de biologie du développement de Marseille (IBDM) - CNRS / Université Aix-Marseille
Parc Scientifique de Luminy
163 Avenue de Luminy
13009 Marseille (France)