Les mitochondries, nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans le cancer du pancréas

Résultats scientifiques Physiologie et cancer

Le cancer du pancréas est de mauvais pronostic car réfractaire à la majorité des approches thérapeutiques, rendant urgente la nécessité d’identifier de nouvelles vulnérabilités de ce cancer. Ces travaux, publiés dans la revue Cell Reports Medicine, rapportent des essais prometteurs de ciblage des mitochondries, organelles cellulaires impliquées dans la production d’énergie par la respiration et dans la survie aberrante des cellules cancéreuses.

Le cancer du pancréas est souvent diagnostiqué tard et résiste à toutes les thérapies anticancéreuses. Les recherches fondamentales et cliniques s’attachent à dévoiler des vulnérabilités de ce cancer pour développer de nouvelles approches thérapeutiques efficaces. L’étude des dépendances métaboliques des cancers a regagné ces 20 dernières années un intérêt considérable de la part des scientifiques et oncologues. Ces recherches ont en particulier démontré l’importance des mitochondries dans la survie des cellules tumorales et dans leur résistance aux thérapies. Les mitochondries, appelées les « chaudières » des cellules, sont au centre de la balance entre survie et mort cellulaire, puisqu’elles ont un rôle essentiel à la fois dans la production d’énergie par la chaine respiratoire et dans la mort cellulaire par apoptose.

Dans ce cadre, les chercheurs ont constaté que l’importance des mitochondries dans les altérations métaboliques spécifiques du cancer du pancréas restait encore peu étudiée. En analysant le métabolisme mitochondrial de cellules tumorales issues de patients, ils ont montré une forte hétérogénéité entre ces derniers, certaines cellules présentant un fort niveau de respiration mitochondriale au niveau fonctionnel (tumeurs dites « high  OXPHOS »). Ils ont alors étudié les bases mécanistiques et montré que cette respiration élevée s’accompagne d’un niveau élevé d’expression de protéines du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale.

Pour aller plus loin, les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs de ce complexe I mitochondrial pour traiter les cellules cancéreuses pancréatiques en combinaison avec des drogues utilisées en chimiothérapie, dévoilant une synergie d’action cytotoxique spécifiquement pour les cellules « high  OXPHOS ». Les mêmes associations ont été testées dans des modèles animaux (souris greffées avec des cellules tumorales de patients), montrant que l’inhibition de la respiration mitochondriale augmente l’activité antitumorale de la chimiothérapie spécifiquement dans les souris portant une tumeur « high  OXPHOS ».

Ainsi ces travaux ont dévoilé, chez certains patients, une nouvelle vulnérabilité dans le cancer du pancréas i.e. la respiration mitochondriale. Ces résultats mettent donc en lumière une méthode pour identifier les patients dont la tumeur est susceptible de répondre à une poly-chimiothérapie associant le ciblage du métabolisme mitochondrial avec la chimiothérapie standard.

Des essais cliniques avec des molécules connues pour inhiber les mitochondries en combinaison avec la chimiothérapie sont en cours dans le cancer du pancréas, avec plus ou moins de succès selon les protocoles. La détermination du statut mitochondrial des tumeurs selon l’approche proposée par les chercheurs dans cet article pourrait permettre de raffiner ces essais cliniques.

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© Alice Carrier & Gabriela Reyes Castellanos.

Figure : Les mitochondries sont la principale source d’énergie (ATP) produite par la chaine respiratoire mitochondriale qui contient 5 complexes, alimentés par les nutriments via le cycle de Krebs appelé aussi cycle TCA (Tricarboxylic Acid). Les cellules tumorales pancréatiques ayant un haut niveau de respiration mitochondriale (phosphorylation oxydative, OXPHOS) sont sensibilisées à l’action antitumorale de la chimiothérapie (la Gemcitabine est le traitement de référence dans le cancer du pancréas) par l’inhibition du complexe I respiratoire par une molécule de la famille des biguanides, la Phenformine.

 

Pour en savoir plus:

Targeting mitochondrial Complex I overcomes chemoresistance in high OXPHOS pancreatic cancer
Masoud R, Reyes-Castellanos G, Lac S, Garcia J, Dou S, Shintu L, Abdel Hadi N, Gicquel T, El Kaoutari A, Diémé B, Tranchida F, Cormareche L, Borge L, Gayet O, Pasquier E, Dusetti N, Iovanna J, Carrier A.
Cell Reports Medicine, 17 Nov 2020.  https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100143

Contact

Alice Carrier
Directrice de recherche CNRS au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM)

Laboratoire

Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) - (Inserm, CNRS, Aix-Marseille Université, Institut Paoli-Calmettes)
Campus de Luminy Case 915, 163 Avenue de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9.