Le code caché des centromères : la méthylation de l'ADN, gardienne de la stabilité

Les centromères jouent un rôle central dans la division cellulaire

Lorsque les cellules de notre corps se divisent, le génome (c’est-à-dire l'ensemble de notre matériel génétique) est dupliqué afin que chaque cellule fille reçoive une copie identique. 

Mais il ne s’agit pas seulement de transmettre la séquence d’ADN : les cellules doivent aussi préserver les informations dites épigénétiques, comme la méthylation de l’ADN, indispensable pour réguler le fonctionnement du génome et maintenir la stabilité d’une génération de cellules à l’autre.

Au cœur de la division cellulaire, les centromères jouent un rôle clé.  Situés au point de rencontre des bras de chaque chromosome, ils garantissent la répartition uniforme du matériel génétique entre les deux nouvelles cellules. Contrairement à d’autres régions chromosomiques, leur identité ne repose pas uniquement sur l’ADN, mais aussi sur une régulation épigénétique. Ils dépendent d’une protéine spécifique (CENtromeric Protein A) qui remplace les protéines classiquement associées à l’ADN dans les autres régions du chromosome. Cette protéine est essentielle à la division cellulaire. Un défaut dans la quantité ou la localisation de CENP-A peut provoquer une répartition anormale des chromosomes, une condition nommée aneuploïdie qui est associée au cancer et à d’autres maladies.

En 2022, les séquences complètes des centromères du génome humain obtenues ont révélé que CENP-A se concentre dans de petites régions d'ADN centromérique non méthylé, entourées d'ADN fortement méthylé. Restait à savoir si ce schéma de méthylation avait un rôle direct dans la position de CENP-A ou dans la régulation de la fonction centromérique. C’est cette question qui est explorée dans l’article publié dans la revue Nature Genetics.

Le rôle central de la méthylation dans le fonctionnement des centromères

Les scientifiques ont développé des modèles cellulaires humains permettant de modifier la méthylation de l'ADN spécifiquement au niveau des centromères et d'observer les conséquences. « Nous savons que de faibles niveaux de méthylation au niveau des centromères sont liés au cancer et à une maladie rare appelée syndrome ICF. Notre objectif était de créer des modèles dans lesquels nous pouvions modifier les niveaux de méthylation spécifiquement au niveau des centromères et montrer comment la suppression de cette modification affecte la division cellulaire », explique le Dr. Catalina Salinas-Luypaert, première autrice de l'étude.

En collaboration avec l'équipe du Dr. Nicolas Altemose aux États-Unis, les scientifiques ont utilisé des techniques avancées, et en particulier la technologie DiMeLo-seq, permettant de cartographier avec une grande précision les interactions entre les protéines et l'ADN. « Grâce à DiMeLo-seq, nous avons cartographié avec précision la position de la protéine CENP-A sur les brins individuels d'ADN centromérique et avons établi un lien entre ces sites et le statut de méthylation de l'ADN », explique le Dr. Altemose. Leurs résultats montrent que la méthylation de l'ADN est essentielle au maintien du bon positionnement de la protéine CENP-A, qui à son tour assure le bon fonctionnement des centromères. En absence de méthylation, CENP-A se propage dans des zones où elle ne devrait pas se trouver, ce qui entraîne des déséquilibres chromosomiques.

La méthylation contrôle également une autre protéine associée au centromère, appelée CENP-B. Son excès fragilise l'ADN centromérique et le rend plus vulnérable aux ruptures. « Il est clair que cette petite modification chimique a un impact important sur le fonctionnement des centromères. Nous étudions actuellement quelles autres activités centromériques peuvent être influencées par la méthylation », ajoute le Dr. Daniele Fachinetti, auteur senior de l'étude.

Enfin, l’étude révèle que la vitesse de la perte de méthylation joue un rôle crucial : lorsqu’elle est progressive, certaines cellules peuvent s'adapter et survivre, alors qu’une perte rapide de méthylation entraîne de graves anomalies. Ce mécanisme imite ce qui se produit souvent au cours de la progression du cancer. « C'est la première preuve que la méthylation de l'ADN influence directement le fonctionnement des centromères. La perte généralisée de méthylation étant une caractéristique de nombreux cancers, nos résultats éclairent la manière dont cela pourrait conduire à une instabilité génomique », conclut le Dr. Fachinetti.

Figure : En haut, image microscopique d'un chromosome normal avec coloration par immunofluorescence pour CENP-A (jaune) et CENP-B (magenta). Juste en dessous, un schéma représente l'ADN centromérique fortement méthylé (ronds noirs) et met en évidence la région de dip centromérique (CDR, encadré en vert), où la méthylation de l'ADN est particulièrement faible (ronds blancs). La CDR coïncide avec la plus forte abondance de CENP-A. En bas, un chromosome après hypométhylation centromérique ciblée, représenté dans le schéma par un agrandissement de la CDR (encadré vert), présente des colorations par immunofluorescence plus importantes pour CENP-A (jaune) et CENP-B (magenta). Cette augmentation des niveaux de protéines centromériques entraîne une altération de la structure du centromère, des erreurs de ségrégation chromosomique, aneuploïdie et, dans certains cas, la mort cellulaire. 

En savoir plus : Salinas-Luypaert C, Dubocanin D, Lee RJ, Andrade Ruiz L, Gamba R, Grison M, Velikovsky L, Angrisani A, Scelfo A, Xu Y, Dumont M, Barra V, Wilhelm T, Velasco G, Losito M, Wardenaar R, Francastel C, Foijer F, Kops GJPL, Miga KH, Altemose N, Fachinetti D. DNA methylation influences human centromere positioning and function. Nat Genet. 2025 Sep 4. doi: 10.1038/s41588-025-02324-w. Epub ahead of print. PMID: 40908343.