Du métabolisme à la dégradation des protéines: un nouveau rôle pour l'hème

L’hème orchestre une réponse rapide au stress

Les cellules sont en permanence confrontées à des conditions qui perturbent leur fonctionnement : stress oxydant, manque d'oxygène, variations de la disponibilité en nutriments ou autres contraintes environnementales. Pour maintenir leur équilibre, elles doivent détecter rapidement ces changements et adapter leur fonctionnement. Lorsque cette capacité d'adaptation est dépassée, elles peuvent entrer en ferroptose, une forme de mort cellulaire dépendante du fer. Cette voie est aujourd'hui considérée comme une vulnérabilité potentielle des cellules cancéreuses, qui développent au contraire des stratégies leur permettant d'y échapper.

L'un des moyens les plus rapides pour une cellule de s'adapter ne consiste pas à fabriquer de nouvelles protéines, mais à éliminer celles qui freinent sa réponse au stress. Restait à comprendre comment les signaux de stress déclenchent cette dégradation sélective.

L’étude publiée dans Molecular Cell montre que l'hème joue un rôle central dans ce mécanisme. Bien connue comme cofacteur indispensable au fonctionnement de nombreuses protéines, cette petite molécule agit également comme un véritable signal moléculaire capable de déclencher la dégradation ciblée du facteur de transcription BACH1, un régulateur majeur de la réponse cellulaire au stress.

Une protéine éliminée pour reprogrammer la cellule

Les scientifiques montrent que l'hème favorise la reconnaissance de BACH1 par FEM1B, une ubiquitine ligase de type E3 chargée de sélectionner certaines protéines en vue de leur dégradation. BACH1 est alors marquée par des molécules d'ubiquitine avant d'être détruite par le protéasome, le système de recyclage des protéines de la cellule. 

Grâce à cette élimination ciblée, les cellules peuvent modifier rapidement l'expression de nombreux gènes impliqués dans les défenses antioxydantes et dans la protection contre la ferroptose. En combinant des approches de biochimie, de protéomique, de biologie moléculaire et cellulaire, ainsi que des modèles murins de cancer du poumon, les scientifiques montrent que la voie FEM1B-BACH1 contrôle de manière dynamique ces mécanismes d'adaptation.

Un nouveau rôle des métabolites dans la régulation des protéines

Ces travaux révèlent également un principe biologique plus général. Chez les plantes, certains métabolites sont connus pour agir comme des « colles moléculaires » (molecular glues), en favorisant l'interaction entre une protéine cible et une ubiquitine ligase E3 afin d'en provoquer la dégradation.

Cette étude suggère que l'hème pourrait remplir une fonction similaire dans les cellules animales. Il relierait directement l'état métabolique et l'état d'oxydoréduction de la cellule au contrôle de la stabilité de certaines protéines, permettant ainsi un remodelage très rapide du protéome en réponse aux changements de l'environnement.

De nouvelles perspectives contre le cancer

Les chercheurs montrent enfin que l'inhibition de la voie FEM1B-BACH1 rend les cellules de cancer du poumon plus sensibles aux traitements qui induisent la ferroptose. Ces résultats ouvrent ainsi une nouvelle piste thérapeutique : cibler les mécanismes par lesquels les cellules tumorales s'adaptent au stress afin de limiter leur résistance et d'améliorer l'efficacité des traitements anticancéreux.

Figure : La liaison de l’hème au dimère de BACH1 déclenche sa reconnaissance par un dimère de FEM1B dans le cytoplasme, conduisant à l’ubiquitinylation de BACH1 et à sa dégradation par le protéasome. La dégradation de BACH1 lève la répression des gènes antioxydants, favorisant les défenses antioxydantes et réduisant la sensibilité des cellules cancéreuses à la ferroptose. En l’absence d’hème, BACH1 n’est pas reconnu par FEM1B et s’accumule dans le noyau, où il réprime les gènes antioxydants et augmente la sensibilité des cellules cancéreuses à la ferroptose.

En savoir plus : Ahmed B, Salaun D, Jordan J... CRL2^FEM1B uses heme to recruit BACH1 for degradation and regulate ferroptosis in lung cancer. Molecular Cell, 2026; 86, 1993-2011.e10