Division cellulaire : quand la rigidité des microtubules guide le fuseau mitotique

Un fuseau mitotique soumis à un équilibre de forces

Lors de la division cellulaire, le fuseau mitotique assure la séparation des chromosomes entre les deux cellules filles. Mais son rôle ne s’arrête pas là : sa position et son orientation dans la cellule contribuent également à déterminer la taille et le devenir des cellules produites. C’est notamment le cas lors des divisions asymétriques, qui donnent naissance à deux cellules aux destins différents.

Dans une étude publiée dans PLoS Genetics, les scientifiques se sont intéressés au zygote du ver microscopique Caenorhabditis elegans, organisme modèle très utilisé en biologie. Chez celui-ci, le positionnement du fuseau repose sur des forces exercées par les microtubules, de longs filaments qui constituent une partie du squelette de la cellule. Certains microtubules issus du fuseau atteignent la périphérie de la cellule, appelée cortex, où s’exercent des forces de poussée et de traction. Leur équilibre permet de positionner et d’orienter correctement le fuseau.

Des mutations du gène zyg-8 perturbent ce positionnement. La protéine ZYG-8 appartient à la famille des protéines Doublecortine, connues pour se lier aux microtubules. Son équivalent chez l’être humain est la protéine DCLK1. Les protéines de cette famille sont généralement considérées comme des régulateurs de la stabilité des microtubules. Pourtant, ZYG-8 ne modifie que modérément leur croissance et leur formation dans le zygote de C. elegans. Comment expliquer alors les importants défauts de positionnement du fuseau observés après sa mutation ?

ZYG-8 rigidifie les microtubules

Pour répondre à cette question, les scientifiques ont modifié de plusieurs façons l’activité de ZYG-8 : en diminuant sa production par ARN interférent, en la surexprimant ou encore en utilisant un mutant thermosensible dans lequel ZYG-8 ne peut plus se lier aux microtubules à température élevée.
Ces perturbations modifient les oscillations des pôles du fuseau ainsi que le comportement des microtubules lorsqu’ils atteignent le cortex cellulaire. Surtout, les effets observés diffèrent de ceux provoqués par des perturbations affectant uniquement la dynamique de croissance et de rétrécissement des microtubules. ZYG-8 agit donc par un mécanisme supplémentaire.

Les scientifiques montrent que ce mécanisme repose sur une propriété physique des microtubules : leur rigidité. Lorsque ZYG-8 est absente ou ne peut plus se fixer aux microtubules, ceux-ci se courbent plus fréquemment et se déforment davantage. Des simulations informatiques montrent qu’une diminution de leur rigidité prolonge leur contact avec le cortex, résultat également observé expérimentalement dans les embryons privés de ZYG-8.

De la mécanique des microtubules au positionnement du fuseau

Pourquoi la rigidité des microtubules est-elle si importante ? Les expériences biophysiques montrent que des microtubules plus souples génèrent des forces de poussée réduites qui participent au centrage du fuseau. L’équilibre avec les forces de traction exercées depuis le cortex est alors rompu. Les pôles du fuseau oscillent davantage et se rapprochent excessivement de la périphérie de la cellule. Le fuseau ne parvient plus à se recentrer correctement et présente, en fin de division, des défauts de positionnement et d’orientation.

La preuve de ce mécanisme est apportée en diminuant expérimentalement les forces de traction exercées au niveau du cortex : cette intervention permet de corriger les défauts d’orientation du fuseau provoqués par la mutation de zyg-8. Le bon positionnement du fuseau dépend donc d’un équilibre mécanique entre poussée et traction, auquel contribue directement la rigidité des microtubules.

Ces travaux révèlent ainsi une fonction de ZYG-8 qui ne consiste pas seulement à contrôler la dynamique des microtubules, mais à leur conférer les propriétés mécaniques nécessaires à la génération efficace des forces dans la cellule. Ce mécanisme pourrait avoir une portée plus large. DCLK1, l’équivalent humain de ZYG-8, est en effet fréquemment dérégulée dans différents cancers. Or, un positionnement correct du fuseau contribue à maintenir l’équilibre entre prolifération et différenciation cellulaires. Ces résultats ouvrent ainsi une piste pour mieux comprendre comment une altération des propriétés mécaniques des microtubules pourrait participer à la cancérogenèse.

Figure : (A) Images de microscopie à fluorescence en champ large au cours de l’anaphase, comparant un embryon non traité et un mutant zyg-8(or484ts). Les flèches doubles rouges indiquent les distances minimales entre les centrosomes et le cortex cellulaire. Les lignes pointillées oranges montrent les orientations finales du fuseau. Le temps est indiqué en min:sec. (B) Étude de la courbure des microtubules astraux dans des embryons fixés en anaphase, avec immunomarquage de la tubuline-α: (Gauche) Images de microscopie confocale, (Droite) Cartes de courbures, où les amplitudes de courbure sont codées par couleur, (Haut) Embryon non-traité, (Bas) Mutant zyg-8(or484ts).

En savoir plus : Cueff L, Schmitt L, Huet E, Pastezeur S, Coquil M, Savary T, Sénard A, Pécréaux J, Bouvrais H. Microtubule stiffening by the doublecortin-domain protein ZYG-8 contributes to mitotic spindle orientation during zygote division in Caenorhabditis elegans. PLoS Genet. 2026 Jun 29;22(6):e1012196. doi: 10.1371/journal.pgen.1012196. PMID: 42371962; PMCID: PMC13340844.