Des ribosomes mutants favorisent le développement de certains cancers

Une banque de cellules pour étudier les mutations ribosomiques liées au cancer

Dans toutes les cellules vivantes, plusieurs machines moléculaires assurent le maintien et l’expression de l’information génétique contenue dans l’ADN. Les ribosomes sont chargés de décoder les ARN messagers (ARNm) afin de produire les protéines indispensables au fonctionnement des cellules. Plusieurs études ont montré que des mutations de leurs composants, constitués de protéines et d'ARN ribosomiques, sont associées à de nombreux cancers. Restait toutefois à déterminer si ces anomalies constituent une conséquence de la maladie ou participent directement à son développement.

Pour répondre à cette question, un consortium d’équipes de recherche a établi une banque de cellules exprimant des mutations de protéines ribosomiques les plus fréquemment retrouvées dans des cancers solides et hématologiques. Baptisée « RiboCancer », cette banque de cellules a été construite grâce à la technologie CRISPR-Cas9 et est désormais mise à la disposition de la communauté scientifique afin d'étudier systématiquement l'impact de ces mutations sur le fonctionnement cellulaire.

Les scientifiques ont ensuite analysé ces cellules à l'aide de plusieurs approches complémentaires.  L’analyse transcriptomique, qui permet de savoir quels gènes sont activés ou désactivés, la translatomique, qui permet de savoir quels ARN messagers sont effectivement traduits en protéines et enfin, la protéomique qui mesure les protéines produites ainsi que leur abondance. Cette approche « multi-omique » a révélé que les mutations de la protéine ribosomique Rps15, fréquemment associées à des cas de leucémie lymphocytaire chronique (LLC), se distinguaient des autres mutations étudiées par une altération importante de l’efficacité de la traduction.

Des ribosomes « défectueux » qui perturbent la production de protéines clés

Pour comprendre l’origine de cette anomalie, les chercheurs ont utilisé deux outils puissants : (1) La cryo-microscopie électronique, qui permet de déterminer la structure 3D des ribosomes en train de traduire, avec un niveau de détail quasi-atomique. (2) Le Ribo-seq, une technique qui identifie quels ARN messagers sont en cours de traduction, et avec quelle efficacité.
Les résultats, publiés dans la revue HemaSphere montrent que les mutations de Rps15 déstabilisent la structure de la protéine au sein du ribosome, comme si une pièce essentielle de la machine ribosome était mal fixée. Conséquence : les ribosomes mutants « hésitent » ou « bégaient » sur certaines séquences du code génétique, ce qui perturbe la production de protéines spécifiques. Parmi celles-ci, on trouve des facteurs de transcription et des facteurs épigénétiques, des protéines qui contrôlent l’activation ou la répression d’autres gènes.

Un cercle vicieux : quand la traduction influence la transcription

Cette étude révèle un mécanisme inédit : les ribosomes mutants ne se contentent pas de mal fonctionner, ils modifient aussi la nature des gènes qui sont exprimés, ce qui peut conduire à un changement de la nature des cellules. Par exemple, dans le cas de la LLC, les scientifiques ont observé une baisse spécifique de la traduction du facteur de transcription Runx3, une protéine essentielle pour la différenciation des cellules sanguines. Ce déficit pourrait expliquer pourquoi les précurseurs de cellules sanguines ne se différencient pas normalement, favorisant ainsi le développement de la leucémie.

De nouvelles perspectives contre les cancers associés au ribosome

Ces travaux ouvrent une nouvelle piste pour comprendre comment des anomalies dans la « chaîne de production » des protéines peuvent déclencher ou aggraver des cancers. Ils suggèrent aussi que cibler spécifiquement les ribosomes mutants (ou les protéines dont la production est altérée) pourrait offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Figure :  Résumé des travaux ayant permis de découvrir que les mutations de la protéine ribosomique Rps15, fréquemment associées à des cas de leucémie lymphocytaire chronique (LLC), entraînent une baisse de production de protéines appelées facteurs épigénétiques ou facteurs de transcription, impliquées notamment dans la différenciation de cellules sanguines. 

En savoir plus : Astier A, Caruso M, Vereecke S, Santo PE, Capron C, Froment C, Rinaldi D, Cabrerizo Granados D, Leclercq M, Royaert J, Verbeeck J, Pasau N, Plassart L, Pepe D, Verbruggen S, Paraqindes H, Lebaron S, Marcel V, Durand S, Chapat C, Menschaert G, Close P, Rapino F, Catez F, Marcoux J, Plisson-Chastang C, De Keersmaecker K. A RiboCancer cell line panel reveals that CLL-associated Rps15 mutations translationally rewire transcription through codon-specific tRNA accommodation defects. Hemasphere. 2026 Jun 3;10(6):e70377. doi: 10.1002/hem3.70377. PMID: 42255948; PMCID: PMC13239286.