Dépression : Un circuit cérébral au cœur des effets antidépresseurs

Deux mécanismes au cœur de la dépression

La dépression fait intervenir plusieurs processus biologiques qui interagissent. Parmi eux, deux mécanismes occupent une place centrale : le dysfonctionnement de certains circuits cérébraux, et l’altération de la plasticité neuronale, c’est-à-dire la capacité du cerveau à modifier durablement la force et l’organisation de ses connexions en réponse à l’expérience.

Le cortex préfrontal est une région impliquée dans la régulation des émotions, de la motivation et de la prise de décision, dont la structure et le fonctionnement sont fréquemment altérés dans la dépression. L’hippocampe, qui participe à la mémoire, à l’apprentissage et aux réponses émotionnelles, est également concerné. Dans les modèles animaux, le stress chronique peut notamment perturber la potentialisation à long terme (LTP), une forme durable de plasticité synaptique. 

La kétamine, capable de produire des effets antidépresseurs rapides, agit également sur ces mécanismes de plasticité. Cependant, la manière dont les circuits préfrontaux contrôlent la plasticité hippocampique restait mal comprise. Dans cette étude publiée dans Nature Communications, les scientifiques ont exploré les voies neuronales qui relient ces deux régions.

L’activation du cortex préfrontal produit des effets de type antidépresseur et restaure la plasticité hippocampique

Les scientifiques ont utilisé un modèle murin dans lequel des épisodes répétés de stress induisent des modifications comportementales reproduisant certains aspects de la dépression. Ils se sont concentrés sur le cortex infralimbique (IL), une région spécifique du cortex préfrontal médian. À l’aide de la chémogénétique, une technique permettant de contrôler l’activité de neurones ciblés grâce à des récepteurs modifiés activés par une substance administrée à l’animal, ils ont stimulé sélectivement les neurones excitateurs de cette région. L’activation de l’IL a produit des effets de type antidépresseur dans plusieurs tests comportementaux : les comportements liés à la récompense se sont améliorés et les réponses comportementales associées au stress ont diminué.

Ces effets s’accompagnaient de modifications dans l’hippocampe. L’activation de l’IL a augmenté l’expression de plusieurs gènes associés à l’activité neuronale et à la plasticité. Elle a également corrigé les altérations de la LTP hippocampique induites par le stress. Ces observations suggèrent que l’activation du cortex préfrontal n’agit pas de manière isolée, mais influence au contraire l’hippocampe par l’intermédiaire d’une voie neuronale spécifique.

Les scientifiques ont alors identifié un relais essentiel : le noyau reuniens, ou RE, une petite région du thalamus. Les signaux passent ainsi du cortex infralimbique au noyau reuniens, puis à l’hippocampe ventral. Lorsque le RE ou certaines connexions de cette voie étaient inhibés, les effets de type antidépresseur de la stimulation préfrontale étaient bloqués, ainsi que la restauration de la plasticité hippocampique. La communication par ce relais est donc nécessaire aux effets observés.

Un circuit également nécessaire aux effets de la kétamine

Les scientifiques ont ensuite cherché à déterminer si ce circuit contribuait également aux effets de la kétamine. L’interruption du circuit reliant le cortex infralimbique, le noyau reuniens et l’hippocampe empêchait également les effets de type antidépresseur de la kétamine et ses effets sur la plasticité neuronale chez les souris étudiées.

Ces résultats suggèrent que la stimulation du cortex préfrontal et l’administration de kétamine peuvent mobiliser un circuit cérébral commun. Ils établissent ainsi un lien entre deux grandes approches de la compréhension de la dépression : l’une met l’accent sur les anomalies de communication entre différentes régions cérébrales ; l’autre s’intéresse à l’altération de la capacité des neurones et de leurs synapses à s’adapter.

La voie reliant le cortex infralimbique à l’hippocampe ventral par le noyau reuniens apparaît donc comme un circuit important pour comprendre les relations entre activité cérébrale, plasticité hippocampique et réponses de type antidépresseur. L’étude ayant été réalisée chez la souris, elle ne démontre pas directement que le même mécanisme existe chez l’être humain.

L’identification de cette voie fournit néanmoins une base pour de futures recherches. À plus long terme, mieux comprendre les circuits qui contrôlent les réponses antidépressives pourrait contribuer au développement d’approches thérapeutiques plus ciblées, visant à renforcer les formes bénéfiques de plasticité cérébrale tout en limitant les effets indésirables.

Figure : La kétamine ou la stimulation chémogénétique du cortex préfrontal active le circuit IL–RE–hippocampe, induit des effets antidépresseurs et restaure la plasticité hippocampique. À l’inverse, l’interruption de cette voie par inhibition chémogénétique bloque les effets de type antidépresseur ainsi que la restauration de la plasticité hippocampique.

En savoir plus : Veleanu M, Schuberth L, Kilias A, Weber J, Warneke J, Würz L, Schwär T, Heck R, Müller J, Sarrazin DH, Anselin M, Rutke L, Suarez Marchi G, Zimmermann S, Borgeest Z, Balzinger M, Blendinger A, Catarata A, Dib SA, Sych Y, Cholvin T, Bartos M, Domschke K, Normann C, Vestring S, Serchov T. The mPFC-reuniens-hippocampus pathway links brain circuitry and neural plasticity in antidepressant response. Nat Commun. 2026 Sep 1;17(1):9361. doi: 10.1038/s41467-026-77248-y. PMID: 42680757; PMCID: PMC13534506.