CSF1R, un récepteur membranaire au cœur de la maturation et du métabolisme des monocytes

Des monocytes classiques aux monocytes patrouilleurs

Produits dans la moelle osseuse, les monocytes rejoignent ensuite la circulation sanguine. Chez la souris, les monocytes dits « classiques », caractérisés par une forte expression de la protéine Ly6C (Ly6C^high ), peuvent suivre plusieurs trajectoires. Ils peuvent quitter le sang, pénétrer dans les tissus et notamment se différencier en macrophages. Mais ils peuvent aussi poursuivre leur maturation dans la circulation pour donner naissance à des monocytes Ly6Clow, dits « patrouilleurs », qui interagissent avec la paroi des vaisseaux sanguins.
Dans une étude publiée dans Nature Communications, les scientifiques se sont intéressés aux mécanismes qui gouvernent cette transformation et, en particulier, au récepteur CSF1R, également appelé CD115. Si son rôle dans le développement et la survie des macrophages est bien établi, son importance dans la biologie des monocytes restait beaucoup moins connue.
L’étude montre que CSF1R intervient directement dans le passage des monocytes Ly6C^high vers les monocytes patrouilleurs Ly6C^low. Lorsque l’activité du récepteur est bloquée pharmacologiquement ou que le gène qui le code est supprimé, le nombre de monocytes Ly6Clow diminue préférentiellement, tandis que les monocytes Ly6C^high sont relativement préservés.
Cette diminution ne semble pas résulter d’un recrutement accru des monocytes vers les tissus. Les expériences de suivi des cellules et de différenciation montrent au contraire que CSF1R participe directement à la conversion des monocytes classiques en monocytes patrouilleurs. Il contribue également à la survie de ces derniers. CSF1R apparaît ainsi comme un acteur important du maintien de l’équilibre entre les différentes populations de monocytes.

Un récepteur constamment renouvelé à la surface des cellules

Pour transmettre ses signaux, CSF1R doit être présent à la membrane des monocytes. Or cette présence est loin d’être figée. Les scientifiques montrent qu’elle nécessite une synthèse continue de nouvelles protéines ainsi qu’un transport permanent du récepteur vers la surface de la cellule.

Ce renouvellement est particulièrement important au cours de la maturation des monocytes. La quantité de CSF1R disponible à leur surface dépend donc d’un processus dynamique, étroitement associé aux changements qui accompagnent le passage des monocytes Ly6Chigh  vers les Ly6Clow .

Mais l’action de CSF1R ne se limite pas à contrôler la maturation et la survie de ces cellules. Les scientifiques montrent qu’elle est également étroitement liée à leur fonctionnement métabolique.

CSF1R et glucose : une régulation dans les deux sens

Les monocytes Ly6C^high présentent une activité métabolique et une dépendance au glucose plus importantes que les monocytes Ly6C^low. Lorsque CSF1R est bloqué, l’activité métabolique dépendante du glucose diminue et les cellules deviennent relativement plus dépendantes de leur métabolisme mitochondrial.

Ces résultats indiquent que CSF1R ne constitue donc pas seulement un signal favorisant la maturation ou la survie des monocytes : il contribue également au maintien de leur programme métabolique.

Mais les scientifiques mettent en évidence une relation qui fonctionne dans les deux sens. Une partie du glucose utilisé par la cellule alimente en effet la voie de biosynthèse des hexosamines, ou HBP. Cette voie métabolique apparaît comme un maillon essentiel entre l’utilisation du glucose et l’expression de CSF1R à la surface des monocytes.

Lorsque GFPT1, une enzyme clé de cette voie, est supprimée dans les cellules myéloïdes, la quantité de CSF1R présente à la membrane diminue. L’entrée du glucose dans les monocytes ainsi que leur activité de synthèse protéique sont également réduites. Cette perturbation entraîne notamment une accumulation des monocytes Ly6Chigh et modifie l’équilibre entre les différentes populations monocytaires.

Ainsi, CSF1R agit sur le métabolisme du glucose tandis que, réciproquement, le métabolisme du glucose contribue au maintien de CSF1R à la surface des cellules. Cette boucle de régulation participe à la maturation des monocytes et au maintien de leur équilibre.

Un mécanisme également observé chez l’être humain

Les scientifiques ont enfin cherché à savoir si cette connexion entre signalisation et métabolisme existait également dans les monocytes humains. L’inhibition simultanée de CSF1R et d’un autre récepteur, FLT3, diminue l’activité ribosomique, impliquée dans la production des protéines, et modifie le métabolisme intracellulaire. Les cellules deviennent notamment davantage dépendantes de leur activité mitochondriale.

Ces observations suggèrent que l’interaction entre la signalisation transmise par ces récepteurs et le métabolisme cellulaire constitue un mécanisme partagé entre les monocytes de souris et les monocytes humains.

En conclusion, cette étude établit un modèle dans lequel CSF1R et le métabolisme du glucose forment une boucle de régulation essentielle à la maturation et à la survie des monocytes. Cette connexion métabolisme-signalisation permet ainsi de contrôler la transition des monocytes Ly6Chigh vers les Ly6Clow et contribue à maintenir l’équilibre des sous-populations monocytaires.
 

Figure : Schéma représentant l’interaction entre CSF1R et métabolisme du glucose dans les monocytes. En présence de son ligand CSF1, la signalisation du récepteur CSF1R induit une augmentation de l’entrée de glucose au sein des monocytes via le transporteur Glut1. Ce glucose est ensuite métabolisé via la glycolyse afin de produire de l’énergie sous forme d’ATP permettant la néosynthèse de CSF1R au niveau des ribosomes. D’autre part, la métabolisation du glucose par la voie de biosynthèse des hexosamines dépendante de GFPT1 permet la glycosylation du récepteur CSF1R. La néosynthèse continue et la maturation de CSF1R sont nécessaires à l’expression de surface de ce récepteur et au maintien d’une signalisation tonique permettant la différenciation des monocytes.

En savoir plus : Gallerand A, Merlin J, Caillot Z, Delaby C, Bord E, Han J, Dolfi B, Chang MD, Thierry GR, Castiglione A, Grenet S, Goës E, Franceschini M, Jarretou G, Zair FN, Boré E, Tuffin F, Dombrowicz D, Chinetti G, Guinamard RR, Artyomov MN, Wakkach A, Pisani DF, Randolph GJ, Bertola A, Auberger P, Jacquel A, Hume DA, Williams JW, Bajénoff M, Neels JG, Ivanov S. CSF1R regulates monocyte subset differentiation and intracellular metabolism. Nat Commun. 2026 Jul 4;17(1):8315. doi: 10.1038/s41467-026-75263-7. PMID: 42401537; PMCID: PMC13470356.