Cibler les protéines intracellulaires : un nouveau défi pour les anticorps thérapeutiques

Les anticorps monoclonaux sont des médicaments incontournables pour le traitement de nombreux cancers et de pathologies d’origine inflammatoire. Leur succès repose sur leur capacité à reconnaître très spécifiquement une cible biologique afin de bloquer son activité. Mais ces médicaments présentent une limite importante : ils agissent presque exclusivement sur des cibles situées à l’extérieur des cellules. En cause, la membrane plasmique, qui agit comme une barrière empêchant le passage de grosses molécules comme les anticorps vers l’intérieur cellulaire. Pourtant, une grande partie des protéines impliquées par exemple dans les cancers se trouvent précisément dans les compartiments intracellulaires. Les scientifiques cherchent donc depuis plusieurs années des moyens de contourner cet obstacle afin d’élargir considérablement le champ d’action des anticorps thérapeutiques.

PLK1, un chef d’orchestre de la division cellulaire

Dans un article publié dans la revue ChemBioChem, les scientifiques se sont intéressés à une enzyme appelée PLK1, pour polo-like kinase 1. Cette protéine joue un rôle essentiel dans la mitose, l’étape durant laquelle une cellule se divise pour donner naissance à deux cellules filles génétiquement identiques.

Au cours de ce processus extrêmement contrôlé, PLK1 coordonne de nombreux événements indispensables à la bonne répartition du matériel génétique. Son activité est particulièrement importante dans les cellules cancéreuses, caractérisées par une prolifération incontrôlée.

Introduire des anticorps directement dans la cellule

Pour atteindre cette cible intracellulaire, les scientifiques ont choisi des anticorps monoclonaux dirigés contre PLK1, puis les ont introduits dans des cellules cancéreuses humaines grâce à une technique appelée électroporation.

Cette méthode consiste à appliquer de très brèves impulsions électriques qui rendent temporairement la membrane cellulaire perméable. Les anticorps peuvent alors pénétrer dans les cellules sans compromettre leur survie.

Une fois à l’intérieur, les anticorps reconnaissent spécifiquement PLK1 et se fixent sur l’enzyme au sein des cellules vivantes.

Cette étude démontre qu’il est possible de cibler efficacement une protéine intracellulaire à l’aide d’anticorps monoclonaux, un objectif longtemps considéré comme particulièrement difficile.

Les travaux ont également permis d’identifier un nouveau site d’interaction sur PLK1, susceptible d’être exploité pour bloquer le fonctionnement de cette protéine.

Au-delà du cas de PLK1, cette approche ouvre des perspectives beaucoup plus larges. Elle pourrait conduire au développement d’une nouvelle génération d’anticorps capables d’agir directement au cœur des cellules humaines et de cibler des protéines jusqu’ici inaccessibles aux traitements biologiques classiques.

Figure : Intégration d’anticorps monoclonaux anti-PLK1 dans une cellule cancéreuse bloquant la division cellulaire de cette dernière.

En savoir plus : Steyer C, Amé JC, Donzeau M, Shen K, Chiper M, Zuber G. Monoclonal Antibodies Accessing the Cytosol of Living Cells and Binding to Polo-Like Kinase 1 Interdomain Linker Affect Mitotic Behavior. Chembiochem. 2026 May 14;27(9):e202500858. doi: 10.1002/cbic.202500858. PMID: 42054108; PMCID: PMC13127698.