Caractérisation des cellules à l’origine des leucémies pédiatriques

Résultats scientifiques Physiologie et cancer

La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement des leucémies de l’enfant représente une étape majeure à franchir en recherche fondamentale et translationnelle afin d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans une étude parue dans la revue Journal of Experimental Medicine, des scientifiques ont identifié à l’aide d’un modèle de souris génétiquement modifiées, des cellules pré-leucémiques dormantes responsables de l’émergence de cette maladie.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques B représentent les cancers pédiatriques les plus fréquents. Le développement de cette maladie est un processus multi-étapes caractérisé par l’acquisition successive d’altérations génétiques aboutissant à l’accumulation dans la moelle osseuse de cellules malignes. Les traitements des leucémies aiguës lymphoblastiques B sont efficaces pour induire une rémission à long terme. Cependant, une sous population cellulaire, appelée cellules initiatrices de la leucémie, peut échapper au traitement et servir de réservoir pour les rechutes de la maladie, ces dernières étant de très mauvais pronostic chez les patients. Le développement de nouvelles thérapies ciblées représente donc un défi d’envergure dans le domaine de la recherche translationnelle et passe par une meilleure compréhension des mécanismes biologiques qui conduisent à la transformation tumorale.

Des souris pour explorer les phases précoces de la leucémie

Ainsi, des scientifiques ont généré des souris génétiquement modifiées pour exprimer la protéine de fusion oncogénique PAX5-ELN durant le développement des lymphocytes B. Ce modèle récapitule rigoureusement les différentes étapes des leucémies aiguës lymphoblastiques B par l’acquisition de mutations secondaires, identiques à celles retrouvées chez les patients. Le temps de latence avant l’apparition des premières leucémies étant de plusieurs mois, ce modèle représente un outil majeur pour explorer les phases pré-leucémiques qui précèdent la transformation tumorale.

Par l’utilisation de ces souris transgéniques, l’étude publiée dans la revue Journal of Experimental Medicine s’intéresse à identifier et caractériser les cellules responsables de l’initiation du cancer. Ces travaux indiquent que la translocation (une partie d'un chromosome qui se détache pour se joindre à un autre chromosome) PAX5-ELN induit à elle seule l’émergence de cellules pré-leucémiques dormantes, qui sont bloquées dans leur différenciation et présentent une capacité aberrante à s’auto-renouveler. Comme un ennemi silencieux, elles se multiplient prêtes à déclencher la maladie. Les résultats montrent également que ces cellules sont résistantes aux chimiothérapies, activent un programme moléculaire aberrant de cellules souches, et sont capables d’induire la leucémie à long terme. Enfin, l’étude indique que les mécanismes moléculaires mis en œuvre dans ces cellules miment ceux observés dans les cellules responsables de la rechute de la maladie chez les patients.

Découvrir de nouvelles molécules candidates pour le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B chez l’enfant

En perspective de ces résultats, les cellules pré-leucémiques serviront de matériel biologique pour le test de milliers de composés chimiques, ce qui devrait permettre de découvrir de nouvelles molécules candidates pour le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B. Ce travail apporte donc un nouveau regard sur les mécanismes impliqués dans l’émergence et la résistance aux traitements des leucémies de l’enfant, et vise au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement les cellules à l’origine de cette pathologie.

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© Vincent Fregona
Légende : Modèle d’initiation leucémique induite par l’oncogène primaire PAX5-ELN.
Grace à l’utilisation d’un modèle de souris transgénique mimant le développement des LAL-B humaines, nos travaux indiquent que l’oncogène PAX5-ELN induit un blocage de la différenciation B pendant les stades précoces de la maladie. Ce processus est associé à l’émergence de cellules pré-leucémiques enrichies en cellules quiescentes qui sont résistantes aux chimiothérapies, activent un programme moléculaire de cellules souches normales, et sont le support de l’initiation leucémique. (LAL-B : Leucémie Aigüe Lymphoblastique B).
 

En savoir plus :
Fregona V, Bayet M, Bouttier M, Largeaud L, Hamelle C, Jamrog L.A,Prade N, Lagarde S, Hebrard S, Luquet I, Mansat-De Mas V, Nolla M, Pasquet M, Didier C, Khamlichi A.A, Broccardo C, Delabesse E, Mancini S.J.Cand Gerby B. Stem cell-like reprogramming is required for leukemia initiating activity in B-ALL. Journal of Experimental Medicine. In press.

Contact

Bastien Gerby
Chercheur CNRS

Laboratoire

Centre de recherches en cancérologie de Toulouse - CRCT (CNRS/Inserm/Université Toulouse Paul Sabatier) 
2 Avenue Hubert Curien,
31100 Toulouse

Institut de pharmacologie et biologie structurale - IPBS (CNRS/Université Toulouse Paul Sabatier) 
205 route de Narbonne
31100 Toulouse