Cancer du pancréas : vers des traitements à ARN sur mesure

Agir simultanément sur plusieurs mécanismes tumoraux

Le cancer est une maladie complexe, dont les anomalies génétiques varient d’un patient à l’autre. De nombreux traitements ciblés agissent sur une seule cible moléculaire. Or, dans le cancer, plusieurs gènes et mécanismes biologiques peuvent contribuer simultanément à la croissance tumorale, et leur niveau d’activité peut varier d’une tumeur à l’autre. Une stratégie combinant plusieurs ARN pourrait donc permettre d’agir en parallèle sur plusieurs de ces mécanismes.

Dans cette étude publiée dans Advanced Science, les scientifiques proposent de combiner deux types de petits ARN, des molécules permettant de moduler l’activité de gènes ciblés. Les petits ARN interférents, ou siARN, réduisent l’expression de gènes favorisant la croissance tumorale. Les petits ARN activateurs, ou saARN, augmentent au contraire l’expression de gènes capables de la freiner. L’objectif est ainsi d’agir simultanément sur plusieurs mécanismes qui contribuent au développement de la tumeur.

Pour acheminer ces ARN jusqu’aux cellules, les scientifiques utilisent un dendrimère : une molécule ramifiée de taille nanométrique, c’est-à-dire de l’ordre du milliardième de mètre. Ce transporteur facilite le franchissement des barrières cellulaires et la délivrance des ARN.

Ce travail repose sur la complémentarité de deux équipes marseillaises : l’équipe de Ling Peng au CINaM, experte en chimie des dendrimères et en délivrance des acides nucléiques, et l’équipe Dusetti-Iovanna au CRCM, spécialisée dans le cancer du pancréas, les modèles dérivés de patients et les approches thérapeutiques personnalisées. Cette collaboration a permis d’associer conception et délivrance des ARN, profilage moléculaire et validation préclinique dans des modèles complémentaires.

Des combinaisons conçues à partir des modèles de tumeurs de 45 patients

L’originalité de cette approche réside dans l’adaptation des combinaisons d’ARN aux caractéristiques moléculaires de chaque tumeur. Les scientifiques ont analysé l’expression de plusieurs gènes dans 45 modèles cellulaires de cancer du pancréas dérivés de patients et ont complété ces données par des mesures protéiques dans certains modèles. Ces analyses ont mis en évidence d’importantes différences entre les modèles dans l’expression de gènes favorisant la croissance tumorale, notamment MYC, AKT2 et BIRC5, ainsi que de gènes suppresseurs de tumeur tels que CDKN1A et CEBPA.
À partir de ces profils moléculaires, les scientifiques ont conçu des combinaisons de siARN et de saARN adaptées aux modèles étudiés. Ils les ont ensuite testées dans plusieurs systèmes dérivés de patients : des cellules en culture, des organoïdes en trois dimensions, c’est-à-dire des structures cellulaires reproduisant certaines caractéristiques des tumeurs, et des modèles tumoraux développés chez la souris.
Dans ces modèles expérimentaux, les combinaisons montrent une efficacité anticancéreuse accrue, notamment grâce à des effets synergiques : l’action conjointe des ARN peut dépasser la somme de leurs effets individuels.

D’une combinaison unique à une stratégie programmable

Ces résultats ouvrent une piste vers une médecine de précision, dans laquelle le choix des ARN serait guidé par les caractéristiques moléculaires de la tumeur de chaque patient. La stratégie est également programmable : les gènes ciblés et les combinaisons d’ARN peuvent être ajustés en fonction des anomalies identifiées.

Bien que cette étude porte sur le cancer du pancréas, son principe pourrait avoir une portée plus large. De nombreuses maladies complexes impliquent plusieurs anomalies moléculaires plutôt qu’une seule cible. Identifier ces anomalies, puis leur associer une combinaison adaptée d’ARN, pourrait donc être explorée dans d’autres cancers ou maladies complexes. À ce stade, les résultats reposent sur des modèles précliniques ; l’efficacité et la sécurité de cette approche chez les patients restent à établir.

Figure : Combinaisons de saARN et de siARN comme stratégie de traitement de précision du cancer du pancréas. 
L’analyse de l’expression des gènes, complétée par des mesures protéiques dans certains modèles de cancer du pancréas dérivés de patients, permet de guider le choix de différentes combinaisons d’ARN. Ces ARN sont ensuite associés à un transporteur à base de dendrimère amphiphile, capable d’interagir avec des milieux aqueux et lipidiques. Leur efficacité est évaluée sur des cellules cancéreuses dérivées de patients, des organoïdes en trois dimensions et des modèles tumoraux développés chez la souris.

En savoir plus : Wu J, Chen J, Elkihel A, Lan W, Fraunhoffer N, Zhu D, Lian B, Galanakou C, Bian Z, Liu X, Gayet O, Moubri L, Roques JA, Reebye V, Habib N, Liu X, Dusetti N, Iovanna JL, Peng L. Concerted Action of Targeted Nucleic Acid Therapeutics as Flexible, Precision and Personalized Cancer Treatment. Adv Sci (Weinh). 2026 Jul 29:e76840. doi: 10.1002/advs.76840. Epub ahead of print. PMID: 42523056; PMCID: PMC13418047.