Quand les gènes changent de place pour changer d’activité

Des gènes qui changent de position selon leur activité

Les facteurs de transcription sont des protéines qui contrôlent l’expression des gènes en se liant à l’ADN. Essentiels au développement et au fonctionnement des organismes, leurs mécanismes d’action au sein du noyau restent pourtant encore imparfaitement compris. En particulier, la manière dont leur activité s’articule avec l’organisation tridimensionnelle du génome constitue une question importante.

Dans un article publié dans la revue PNAS, des scientifiques se sont intéressés aux protéines Hox, une famille de facteurs de transcription très conservée au cours de l’évolution. Ils ont cherché à comprendre comment ces protéines répriment l’expression de gènes essentiels à l’autophagie, appelés gènes atg, dans le corps gras de la larve de drosophile, un tissu qui assure notamment des fonctions de stockage et de gestion des réserves énergétiques.

Cette répression intervient pendant le stade larvaire dit « Feeding », lorsque la larve s’alimente et accumule des réserves. Plus tard, la disparition des protéines Hox permet l’expression des gènes atg et le déclenchement de l’autophagie. Ce processus fondamental permet aux cellules de dégrader et de recycler une partie de leurs propres constituants. Chez la drosophile, il contribue notamment à mobiliser les réserves nécessaires à la métamorphose et aux premiers jours de vie de la mouche adulte.

En suivant la position des gènes atg dans les cellules du corps gras larvaire, les scientifiques ont découvert que leur localisation au sein du noyau varie en fonction de leur activité. Au stade Feeding, lorsqu’ils sont réprimés par les protéines Hox, ces gènes se trouvent préférentiellement près de l’enveloppe nucléaire. Plus tard, lorsqu’ils sont activés en l’absence des protéines Hox, ils s’éloignent de la périphérie pour occuper des régions plus internes du noyau.

Les scientifiques ont montré que les protéines Hox sont responsables de cette localisation périphérique et que leur capacité à se fixer à l’ADN est indispensable à ce processus. La position des gènes atg dans le noyau apparaît ainsi étroitement liée au mécanisme qui contrôle leur expression.

Réprimer des gènes en les ancrant à la périphérie du noyau

Restait à comprendre comment les protéines Hox pouvaient assurer cet ancrage. En étudiant plusieurs protéines associées à l’enveloppe nucléaire, les scientifiques ont identifié la Lamin-C comme un partenaire indispensable à la répression de l’autophagie. Les lamines sont des protéines structurales qui forment notamment un réseau de filaments sous la membrane interne de l’enveloppe nucléaire et participent à l’organisation du noyau. Mais la Lamin-C existe aussi sous une forme libre à l’intérieur du noyau, dont les fonctions restent encore mal connues.

Les analyses montrent que la Lamin-C et la protéine Hox Ultrabithorax (Ubx) sont préférentiellement présentes et interagissent à la périphérie du noyau, précisément dans la région où les gènes atg sont réprimés. Cette interaction dépend de la capacité de Ubx à se fixer à l’ADN. La protéine Hox jouerait donc le rôle d’intermédiaire entre les gènes qu’elle reconnaît et la Lamin-C. De manière inattendue, les résultats indiquent que cette interaction implique principalement la forme libre de la Lamin-C présente dans le noyau.

Ces résultats mettent ainsi en évidence un mode d’action inédit pour un facteur de transcription. En se fixant à ses gènes cibles et en interagissant avec la Lamin-C, Ubx agit comme un point d’ancrage moléculaire qui contribue à maintenir les gènes atg à la périphérie du noyau, dans un environnement associé à leur répression. Lorsque ce système disparaît, les gènes sont libérés de cet ancrage, se déplacent vers l’intérieur du noyau et peuvent être activés au moment où l’autophagie devient nécessaire.

La position des gènes, un niveau supplémentaire de régulation

Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives sur l’importance de la localisation spatiale dans le noyau, et le rôle jusque-là insoupçonné de certains facteurs de transcription dans ce mécanisme. Comment les protéines Hox arrivent à cibler les bons gènes cibles pour les amener en périphérie, et comment l’interaction avec une forme libre de la Lamin-C permet la répression transcriptionnelle restent des pistes à explorer dans le futur. Enfin, les protéines Hox et Lamins en général sont impliquées dans de nombreuses pathologies communes chez l’homme, et il serait intéressant de savoir si la relation observée chez la drosophile pourrait aussi être évolutivement conservée dans d’autres organismes. 

Les protéines Ultrabithorax (Ubx) et Lamin-C (LamC) définissent une région de répression transcriptionnelle pour les gènes de l’autophagie (atg) dans le noyau des cellules du corps gras de la larve de drosophile. A. Image confocale illustrative d’un noyau de cellule de corps gras larvaire marqué par DNA FISH pour atg1 (rouge). Le marquage de la Lamin-B (LamB, gris) permet de délimiter la membrane du noyau. Le graphe montre l’augmentation significative de distance entre le signal FISH et la membrane nucléaire entre le stade L3-Feeding (F) et le stade plus tardif L3-Wandering (W). B. Schéma récapitulatif des zones de répression (entre 1,8 et 2,2mm de distance de la membrane nucléaire) et d’activation (entre 2,8 et 3,2mm de distance de la membrane nucléaire) des gènes atg. Le centre (noir) correspond au nucléole. C. Profil de distribution de Ubx (sous forme de fusion endogène avec la YFP, vert) et LamC (rouge) dans un noyau de cellule de corps gras. Les graphes montrent que les deux protéines sont préférentiellement enrichies dans la zone de répression des gènes atg. D. Image confocale illustrative de l’interaction entre les protéines endogènes Ubx-YFP et LamC, révélées ici en fluorescence (orange) par « Protein Ligation Assay » (PLA). Les signaux de fluorescence PLA sont préférentiellement enrichis dans la zone de répression des gènes atg (graphe). E. Schéma récapitulatif du mode d’action de la protéine Hox Ubx comme molécule d’ancrage des gènes atg avec les molécules de LamC enrichies en périphérie du noyau. La localisation en périphérie permet de placer les gènes atg dans un environnement de répression transcriptionnelle. La perte des protéines Hox au stade plus tardif lève le système d’ancrage, permettant le relargage des gènes atg vers l’intérieur du noyau, dans un environnement favorable à leur activation transcriptionnelle. 

En savoir plus : S. Vanderperre, L. Ajuria, M. Duffraisse, T. Da Silva, S. Vonau, J. Brocard, C. Forcet, & S. Merabet. A Hox-dependent anchoring mechanism mediates transcriptional repression of autophagy-related genes at the nuclear periphery, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (36) e2616645123, https://doi.org/10.1073/pnas.2616645123 (2026).