LKB1, un capteur énergétique pour guider la formation du système nerveux intestinal

LKB1, un régulateur énergétique indispensable à la formation du « deuxième cerveau »

Le système nerveux entérique est constitué de plus de 500 millions de neurones associés à des cellules gliales qui assurent bien plus qu'un simple rôle de soutien. Elles contribuent au maintien de la barrière intestinale, à la régulation des réponses immunitaires locales et au contrôle des mouvements qui permettent la progression des aliments dans le tube digestif. Ces deux types cellulaires dérivent d'un même réservoir de cellules souches issues de la crête neurale au cours du développement embryonnaire.

Si les programmes génétiques qui gouvernent ce processus sont aujourd'hui relativement bien connus, l'influence du métabolisme cellulaire sur cette étape du développement restait largement inexplorée. Les scientifiques, dans une étude publiée dans la revue Genes & Development, se sont intéressés à LKB1, une protéine qui agit comme un capteur de l'état énergétique des cellules.

À l'aide d'un modèle murin dans lequel le gène Lkb1 est supprimé spécifiquement dans les cellules souches à l'origine du système nerveux entérique, ils ont montré que l'absence de cette protéine perturbe profondément la formation du réseau nerveux intestinal. Les neurones ne se différencient pas tandis que les cellules gliales se différencient mais dégénèrent progressivement, compromettant l'intégrité du tissu digestif. Ces altérations ont été visualisées grâce à des techniques d'imagerie tridimensionnelle de haute résolution, combinant microscopie à feuille de lumière et microscopie confocale à optique adaptative.

Deux mécanismes distincts pour les neurones et les cellules gliales

Les analyses révèlent que la perte de LKB1 entraîne une augmentation importante du stress oxydatif dans le système nerveux entérique. Celui-ci provoque des dommages à l'ADN et active la protéine p53, un acteur majeur de la réponse aux stress cellulaires, conduisant à la mort de nombreuses cellules.

Les scientifiques montrent toutefois que les neurones et les cellules gliales ne répondent pas de la même façon à cette perturbation. L'inhibition de p53 permet de préserver une partie des cellules gliales, mais ne restaure pas la différenciation des neurones. Cette observation démontre que LKB1 contrôle le devenir de ces deux populations cellulaires par des mécanismes au moins partiellement distincts. Plus qu'un simple facteur de survie cellulaire, LKB1 apparaît ainsi comme un véritable point de contrôle métabolique qui oriente le destin neuro-glial au cours du développement.

Vers une meilleure compréhension des maladies du système nerveux intestinal

Les anomalies observées chez les souris présentent des similitudes avec certaines neurocristopathies humaines, notamment la maladie de Hirschsprung ou certaines formes du syndrome de Waardenburg, qui résultent d'un développement anormal des cellules issues de la crête neurale. Bien qu'aucune mutation de LKB1 n'ait été identifiée chez ces patients, ces travaux suggèrent qu'un dysfonctionnement de cette voie métabolique pourrait contribuer à ces pathologies ou à d'autres neurogliopathies entériques.

Au-delà de ces maladies congénitales, l'étude met en évidence le rôle central des cellules gliales entériques dans le maintien de la santé digestive. Leur capacité d'adaptation face aux agressions et aux inflammations en fait des candidates prometteuses pour de futures approches de médecine régénératrice. Mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent leur développement et leur maintien pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies du système nerveux intestinal.

Figure : Visualisations des neurones et cellules gliales du système nerveux intestinal in situ dans le tube digestif. A. Représentation schématique d’un embryon de souris à 10,5 jours de développement. Les cellules souches qui colonisent le futur tube digestif sont illustrées en vert. Image de la colonisation obtenue par projection en Z du futur tube digestif dans l’embryon transparisé. Le réseau nerveux est visualisé en blanc via le marqueur neuronal Périphérine (Periph) et les cellules souches en rouge avec le rapporteur β-galactosidase (β-Gal). B. Visualisation après projection en Z du réseau neuronal dans le tube digestif transparisé d’un souriceau nouveau-né. Les prolongements nerveux sont marqués en rouge avec la Tubuline 3 (TUBB3) et les noyaux des neurones en cyan avec HuC/D. C. Coupe transversale d’intestin pour visualiser les cellules gliales du réseau nerveux entérique en rouge (GFAP). Tous les noyaux du tube digestif sont marqués en bleu (Hoechst). Ces techniques ont permis la caractérisation fine des mutants perte de fonction de la protéine LKB1 dans les cellules souches du système nerveux intestinal.

En savoir plus : LKB1 functions as a checkpoint for neuronal–glial balance during enteric nervous system development. Anthony Lucas, Florence Appaix, Jordan Allard, Marie Mével-Aliset, Anca G. Radu, Florence Fauvelle, Bertrand Favier, Alexei Grichine, Jochen Maurer, Pierre Hainaut, Laura Attardi, Marc Billaud, Sakina Torch, and Chantal Thibert. Genes Dev. Published in Advance June 25, 2026, doi:10.1101/gad.353358.125