Des analogues de nucléotides qui échappent aux mécanismes de défense des virus

Une énigme moléculaire enfin résolue

Les analogues de nucléotides constituent une famille importante de médicaments antiviraux. En imitant les nucléotides naturels, ils sont incorporés par les polymérases virales lors de la synthèse de l'ARN et interrompent la réplication du virus. Cette stratégie est notamment utilisée contre la Covid-19.
Cependant, de nombreux virus à ARN, comme le SARS-CoV-2 ou les arénavirus responsables notamment de la fièvre de Lassa, disposent d'un mécanisme de « relecture ». Une enzyme appelée exonucléase détecte les nucléotides modifiés et les retire de l'ARN viral, réduisant ainsi l'efficacité des traitements.
Depuis les années 1970, les scientifiques supposaient que l'incorporation des nucléotides par les polymérases reposait sur un mécanisme chimique dit SN2, caractérisé par une inversion de la configuration du phosphate alpha. Cette hypothèse, fondée notamment sur les travaux pionniers de Fritz Eckstein et ensuite confortée par les études structurales de Tom Steitz sur les polymérases, n'avait toutefois jamais été démontrée directement.

Une observation en direct de la réaction grâce à la cryomicroscopie électronique

Grâce à une structure obtenue par cryo-microscopie électronique à une résolution de 2,39 Å, les scientifiques, dans un article publié dans la revue PNAS, ont pu visualiser directement l'incorporation de nucléotides modifiés contenant un groupement phosphorothioate par la polymérase du SARS-CoV-2.
Ils montrent que cette enzyme incorpore préférentiellement l'isomère Sp de ces molécules. Lors de cette réaction, une inversion de configuration du phosphate alpha se produit bien, comme le prévoyait le mécanisme SN2. Cette inversion aboutit à la formation d'une liaison Rp-phosphorothioate à l'extrémité de l'ARN viral, apportant ainsi la première preuve structurale directe de ce mécanisme universel chez les polymérases.

Concevoir des antivirus que le virus ne peut plus réparer

Cette inversion de configuration produit une conséquence inattendue. Contrairement à ce qui avait été observé pour certaines exonucléases agissant sur l'ADN, les exonucléases à ARN du SARS-CoV-2 et des arénavirus ne sont pas capables d'exciser cette liaison Rp-phosphorothioate.
Les analogues de nucléotides portant cette modification pourraient ainsi être intégrés dans l'ARN viral tout en échappant au système de réparation du virus. Ils conserveraient donc leur activité antivirale, offrant une nouvelle stratégie pour contourner l'une des principales causes de résistance aux traitements actuels.
Les scientifiques montrent également que les exonucléases humaines présentent une sélectivité différente, ce qui laisse entrevoir la possibilité de développer des molécules ciblant spécifiquement les virus, tout en limitant les effets sur les cellules de l'hôte.

Une stratégie prometteuse contre plusieurs familles de virus

Au-delà du SARS-CoV-2, cette approche pourrait être appliquée aux arénavirus, responsables de maladies graves telles que la fièvre de Lassa, ainsi qu'à d'autres virus à ARN possédant des exonucléases similaires.
Les prochaines étapes viseront à optimiser ces analogues de nucléotides sous forme de prodrogues, à évaluer leur efficacité lors d'études précliniques et à étendre cette stratégie à d'autres virus. Cette découverte résout une question fondamentale de biochimie débattue depuis près d'un demi-siècle et ouvre de nouvelles perspectives pour le développement d'antiviraux plus efficaces.

Figure : Mécanisme d’incorporation des analogues de nucléotides par la polymérase du SARS-CoV-2. L’incorporation (figure a) de l’isomère Sp du nucléotide modifié entraîne une inversion de configuration au niveau du phosphate alpha. L’atome de soufre est détecté par une densité électronique plus importante que celle d’un oxygène ((figure b), produisant une liaison Rp-phosphorothioate résistante à l’exonucléase virale (figure c).

En savoir plus : Shannon A, Fattorini V, Sartre C, Chazot A, Moussa A, Sommadossi JP, Zhu Y, Wang M, Shi H, Ferron F, Alvarez K, Canard B. Consecutive catalytic steps of viral RNA polymerase and exonuclease suggest a way to overcome intrinsic nucleotide analogue resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Jun 16;123(24):e2605725123. doi: 10.1073/pnas.2605725123. Epub 2026 Jun 9. PMID: 42263136; PMCID: