La face cachée du génome : découverte de nouveaux couples « toxine-antitoxine » chez les bactéries

Les systèmes de « toxine-antitoxine » : des éléments clefs du système immunitaire des bactéries

Les systèmes de « toxine-antitoxine » sont de petits modules génétiques bactériens, constitués d'une toxine délétère (le poison) et d'une antitoxine (l’antidote) qui inhibe son activité. Dans des conditions normales, l'antitoxine neutralise la toxine. Cependant, en situation de stress, comme par exemple lors de l’infection par un virus (appelé phage chez les bactéries), l'inhibition exercée par l'antitoxine est levée : les toxines deviennent alors actives et ciblent des processus vitaux tels que la synthèse des protéines (traduction), la réplication, le métabolisme ou la paroi cellulaire, entraînant une inhibition de la croissance ou la mort de la bactérie, et empêchant ainsi la propagation de l’infection par le phage.
La tuberculose est la première cause de mortalité due à un seul agent infectieux : la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Cette dernière affecte principalement les poumons et se transmet d'une personne à l'autre par voie aérienne. L’émergence de souches multirésistantes et ultrarésistantes aux antibiotiques a accru le besoin d'identifier de nouvelles cibles et des stratégies de traitement innovantes pour développer de nouveaux médicaments. De façon remarquable, M. tuberculosis possède un réservoir unique de « toxine-antitoxine », qui représenterait près de 4% de ses gènes (>86 TA) et identifiés par des méthodes « classiques » de bioinformatique. Si certains de ces systèmes participent à la virulence et à la persistance du bacille, leur rôle exact chez M. tuberculosis reste encore très mal compris. Néanmoins, la puissance toxique de certaines de ces molécules laisse entrevoir un potentiel thérapeutique inédit, soit comme nouvelle cible pour la recherche médicamenteuse, soit comme agent antimicrobien direct.

L’exploration du réservoir caché de toxines chez M. tuberculosis révèle de nouvelles pistes

Dans un article publié dans la revue Nucleic acids research, des scientifiques ont développé une approche novatrice de bioinformatique basée sur la coévolution de paires de gènes qui a permis d’identifier des familles de systèmes de « toxine-antitoxine » qui étaient jusqu’alors indétectables. Parmi ces systèmes, cette approche a permis d’identifier la nouvelle toxine RelS et son antidote RelI.
RelS est une RNase atypique qui bloque la croissance de la bactérie, comme les toxines ayant le même type d’activité, en empêchant la fabrication des protéines, un processus vital pour la survie de la bactérie. Elle s’attaque directement au ribosome, la « machine » cellulaire qui assemble les protéines à partir des instructions contenues dans l’ADN, en ciblant la sous-unité 30S du ribosome. Concrètement, RelS coupe l’ARN 16S, un composant du ribosome, en un site unique situé dans la région cœur de Shine-Dalgarno (anti-SD core). Cette coupure empêche le ribosome de se fixer correctement sur les molécules d’ARN messager, qui servent de « plans » utilisés pour fabriquer les protéines. Sans cette étape, la bactérie ne peut plus produire les protéines dont elle a besoin pour croître ou se reproduire.
La résolution de la structure unique du complexe RelS/RelI montre que l’antitoxine RelI masque le site actif/catalytique de RelS entraînant ainsi l’inhibition de l’activité RNase de la toxine.
Cette étude a permis de mettre en lumière la séquence cœur anti-SD comme un site central pour les toxines de type RNase et d’enrichir l’arsenal des systèmes « toxine-antitoxine » de ce pathogène.

Cette avancée ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques : stimuler l’activité de la toxine ReIS pourrait permettre de combattre la bactérie et contourner sa résistance croissante aux antibiotiques.