Au cours du développement, l’âge d’une cellule en dit plus que sa fonction

Le stade du développement représente un facteur d’identité cellulaire

L’identité d’une cellule est traditionnellement définie par plusieurs caractéristiques : sa morphologie, son origine embryonnaire, sa fonction biologique ou encore les gènes qu’elle exprime. Pourtant, cette vision ne tient pas toujours compte d’un paramètre essentiel : le stade de développement auquel se trouve la cellule.

Pour explorer cette question, des scientifiques, dans un article publié dans la revue Nucleic Acids Research, ont utilisé la drosophile (Drosophila melanogaster), un organisme modèle largement employé en biologie du développement. Ils ont comparé les profils d’expression génique de trois types cellulaires très différents — neurones, cellules gliales et macrophages — à deux moments clés du développement : la fin du stade embryonnaire et le stade larvaire avancé.

L’analyse transcriptomique a révélé un résultat inattendu. La principale source de variation observée n’est pas liée au type cellulaire, mais au stade de développement. Ainsi, un neurone embryonnaire présente un profil d’expression génique plus proche de celui d’une cellule gliale ou d’un macrophage embryonnaire que de celui d’un neurone larvaire.

Ces résultats suggèrent que les cellules partagent des programmes génétiques communs à une même étape du développement, indépendamment de leur fonction spécifique.

Deux signatures génétiques différentes

Au stade embryonnaire, les gènes fortement exprimés sont nombreux et très diversifiés. Ils reflètent les processus de différenciation qui permettent à chaque cellule d’acquérir progressivement son identité propre.

À l’inverse, les cellules larvaires présentent une signature plus homogène. Les gènes surexprimés à ce stade sont majoritairement impliqués dans des fonctions communes telles que la réparation de l’ADN, l’organisation de la chromatine ou le maintien de la stabilité du génome.

Parmi eux figure notamment le complexe MRN, composé des protéines Mre11, Rad50 et Nbs, connu pour son rôle central dans la réparation des cassures de l’ADN.

Un rôle inattendu pour la protéine Rad50

Intrigués par cette forte expression de Rad50 au stade larvaire, les scientifiques ont examiné plus en détail ses fonctions.

Grâce à des expériences de co-immunoprécipitation couplées à la spectrométrie de masse réalisées sur des cerveaux de larves, ils ont montré que Rad50 interagit avec de nombreuses protéines impliquées dans la régulation de la chromatine, bien au-delà de ses partenaires habituels de réparation de l’ADN. L'analyse de chromosomes polyténiques, issus de glandes salivaires et utilisés pour étudier la structure de la chromatine à l'échelle du génome, a ensuite révélé que la perte de Rad50 perturbe la distribution de marques d'histones, reflet de l'organisation chromatinienne globale.

Ces observations suggèrent que Rad50 participe activement au contrôle de l’architecture chromatinienne.

Empêcher le retour à un état embryonnaire

Pour comprendre les conséquences fonctionnelles de cette réorganisation de la chromatine, les scientifiques ont combiné des analyses transcriptomiques (RNA-seq) et des analyses d’accessibilité de la chromatine (ATAC-seq) chez des larves dépourvues de Rad50.

Les résultats montrent que l’absence de cette protéine entraîne la réactivation de nombreux gènes normalement actifs uniquement au stade embryonnaire. Autrement dit, certaines composantes du programme génétique embryonnaire réapparaissent alors qu’elles devraient être durablement éteintes au cours du développement larvaire.

Ces résultats suggèrent que Rad50 contribue au bon déploiement des programmes d'expression génique au cours du développement, une fonction distincte de son rôle classique dans la réparation de l'ADN. Plus largement, ce travail propose une nouvelle dimension dans la définition de l'identité cellulaire, en plaçant le stade développemental au cœur des déterminants de l'identité transcriptionnelle.

Figure : Hybridation in situ d'ARNm de ldh (en violet) dans des cerveaux larvaires de Drosophila melanogaster contrôle (à gauche) et mutants pour rad50 (à droite). Le gène ldh, codant pour la lactate déshydrogénase, est l'un des marqueurs de la signature embryonnaire. L'hybridation in situ permet de visualiser l’augmentation de l’expression du gène ldh et a été utilisée ici pour illustrer le dérèglement transcriptionnel causé par la perte de Rad50.

En savoir plus : Developmental stage dominates cell-type identity and reveals a chromatin regulatory function for Rad50 in Drosophila. Thomas Boutet, Rosy Sakr, Marta Marzullo, Manisha Goyal, Pierre B Cattenoz, Laura Ciapponi, Tina Mukherjee, Angela Giangrande. Nucleic Acids Research (2026). https://doi.org/10.1093/nar/gkag294