DNA-PK : une protéine de réparation de l’ADN qui contrôle aussi l’inflammation

Maintenir l’équilibre de l’immunité innée

Pour se défendre contre les infections, les cellules disposent de capteurs capables de détecter la présence d’ADN double brin dans le cytoplasme, une situation inhabituelle qui peut signaler une infection virale ou un dommage cellulaire. L’un des systèmes clés impliqués dans cette surveillance est la voie cGAS-STING.

Lorsque l’enzyme cGAS reconnaît cet ADN, elle produit une petite molécule signal appelée 2’3’-cGAMP. Ce messager secondaire active ensuite la protéine STING, déclenchant une cascade de signaux menant à la production de cytokines inflammatoires et d’interférons antiviraux. Cette réaction est essentielle pour éliminer les agents pathogènes.

Cependant, une activation excessive de cette voie peut devenir délétère. Une production incontrôlée de signaux inflammatoires est en effet associée à plusieurs maladies auto-immunes, à des syndromes auto-inflammatoires et à certains cancers. Comprendre comment les cellules régulent finement la production et l’action du 2’3’-cGAMP constitue donc un enjeu majeur.

DNA-PK, un frein inattendu de la voie cGAS-STING

Les scientifiques ont découvert qu’une protéine bien connue pour son rôle dans la réparation des cassures de l’ADN, appelée DNA-PK, intervient également dans cette régulation immunitaire.

Leur étude, publiée dans la revue Journal of Experimental Medicine, montre que DNA-PK peut se lier directement au 2’3’-cGAMP. Cette interaction limite l’accumulation de ce messager secondaire dans la cellule et réduit ainsi l’activation de STING. Autrement dit, DNA-PK agit comme un frein moléculaire empêchant l’emballement de la réponse inflammatoire.

Fait notable, ce mécanisme ne concerne pas uniquement le 2’3’-cGAMP produit par cGAS. DNA-PK module également l’action d’autres molécules capables d’activer STING, qu’elles soient d’origine bactérienne ou issues de composés pharmacologiques. Cela suggère que cette protéine joue un rôle plus large dans le contrôle des réponses immunitaires innées.

Des perspectives pour l’immunothérapie et les maladies inflammatoires

Ces résultats ouvrent plusieurs pistes thérapeutiques. Les agonistes de STING, actuellement testés dans certaines stratégies d’immunothérapie anticancéreuse, visent à stimuler fortement la réponse immunitaire contre les cellules tumorales. Bloquer l’interaction entre ces molécules et DNA-PK pourrait amplifier leur efficacité.

À l’inverse, dans des pathologies caractérisées par une inflammation chronique ou une activation excessive de la voie cGAS-STING, renforcer l’activité régulatrice de DNA-PK pourrait permettre de calmer la réponse inflammatoire.

Les scientifiques devront désormais caractériser plus précisément la structure de l’interaction entre DNA-PK et le 2’3’-cGAMP afin d’identifier des cibles thérapeutiques spécifiques. Il sera également important de déterminer comment cette interaction influence les autres fonctions cellulaires de DNA-PK, notamment la réparation de l’ADN.

En révélant ce rôle inattendu d’une protéine de réparation de l’ADN dans la régulation de l’immunité innée, cette étude met en lumière un nouveau levier pour contrôler l’équilibre délicat entre défense antivirale et inflammation.

Figure : Représentation tri-dimentionnelle de la protéine DNA-PK (en blanc) intéragissant avec le di-nucléotide cyclique 2'3'cGAMP (en rouge), réalisée utilisant Pymol

En savoir plus : Vila IK, Messaoud-Nacer Y, Taffoni C, Jardine J, Eloiflin RJ, Augereau A, Guha S, Schussler M, Le Hars P, McKellar J, Carvalho T, Postal J, Chemarin M, Re J, Guivel-Benhassine F, Lopez R, Trillet K, Barrat J, Serbier M, El Mansouri I, Luchsinger C, Chrousos GP, Porrot F, Diaz-Griffero F, Schwartz O, Blanchet FP, Majzoub K, Bidère N, Vlachakis D, Laguette N. DNA-PK interacts with cyclic dinucleotides and inhibits type I interferon responses. J Exp Med. 2026 May 4;223(5):e20251796. doi: 10.1084/jem.20251796. Epub 2026 Mar 24. PMID: 41874365; PMCID: PMC13011919.