Réduire les maladies cardiovasculaires : la piste prometteuse de la lipase hépatique E97G

Contexte et défi thérapeutique

En dépit d’un arsenal thérapeutique croissant, les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques restent la première cause de mortalité dans le monde. La réduction de l'hypercholestérolémie reste donc un défi thérapeutique dans certaines situations cliniques. Certains patients à très haut risque de maladies cardiovasculaires demeurent totalement ou partiellement résistants aux meilleurs médicaments actuels. 

C'est notamment le cas des personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale à l’état homozygote (HoFH) qui sont dépourvues de récepteurs au LDL (LDLR) fonctionnels. Ces récepteurs jouent un rôle majeur dans l’internalisation du cholestérol circulant et le contrôle de la biosynthèse de cholestérol endogène.  Les patients HoFH présentent ainsi des concentrations sanguines très élevées en cholestérol (LDL-Cholestérol) et un développement prématuré et accéléré d’athérosclérose.

Un variant de la lipase hépatique qui change la donne

En étudiant en profondeur une famille atteinte d'hypocholestérolémie combinée, c’est-à-dire des personnes ayant des concentrations très basses des lipoprotéines sanguines (LDL et HDL), les scientifiques ont identifié le premier variant de gain de fonction dans le gène LIPC, codant pour l'enzyme lipase hépatique. Dans sa forme native, cette enzyme exerce une double activité d’hydrolyse des triglycérides et des phospholipides. Le variant LIPC-E97G modifie la conformation structurelle de la lipase hépatique, ce qui entraîne une augmentation spécifique de son activité phospholipase. Conformément au phénotype humain, l’expression virale de la lipase hépatique E97G réduit très fortement les concentrations plasmatiques en LDL-cholestérol et en HDL-cholestérol chez la souris. 

Dans une étude publiée dans la revue « Cardiovascular Research », des scientifiques ont étudié l’impact de cette lipase mutée sur le développement de la plaque d’athérosclérose. Les données montrent que l’expression de la lipase hépatique E97G chez des souris humanisées APOE*3.Leiden.CETP nourries avec un régime pro-athérogène réduit efficacement leur hypercholestérolémie et le développement de l'athérosclérose, soulignant l'intérêt thérapeutique de cette cible.

Le deuxième message important de cette étude est que ces actions hypocholestérolémiantes et anti-athérogènes sont indépendantes de la voie du récepteur au LDL, puisqu'elles sont également exercées chez les souris totalement dépourvues de LDLR.

L’ensemble de nos travaux ouvre des perspectives thérapeutiques prometteuses pour l’usage de ce variant E97G de la lipase hépatique en particulier chez les patients atteints des formes les plus graves de l'hypercholestérolémie familiale sans activité LDLR résiduelle.

Figure : Un consortium scientifique de chercheurs Nantais et Lyonnais a identifié dans une famille française atteinte d’hypocholestérolémie combinée une forme mutée (E97G) d’une enzyme hépatique, la lipase hépatique. Cette mutation modifie la structure de l’enzyme et induit une très forte augmentation de sa capacité à hydrolyser les phospholipides des lipoprotéines (A). L’expression virale de la lipase hépatique E97G dans deux modèles murins prédisposés à la dyslipidémie (forte concentration en cholestérol et triglycérides sanguins) et à l’athérosclérose, permet de réduire considérablement les concentrations des lipides dans le sang (B) et de réduire l’étendue et la sévérité des plaques d’athérosclérose (C). 

En savoir plus : Sotin T, Ge X, Schönke M, Vince L, Thouzeau A, Frey S, Lorant V, Krul L, Pronk ACM, Lalai R, Streefland TCM, Afkir S, Dijk W, Smati S, Heijink M, Blomberg N, Giera M, Di Filippo M, Moulin P, Kooijman S, Cariou B, Rensen PCN, Le May C. A rare gain of function variant of hepatic lipase attenuates hypercholesterolaemia and atherosclerosis in mice via an LDL receptor-independent mechanism. Cardiovasc Res. 2025 Jul 8;121(7):1024-1035. doi: 10.1093/cvr/cvaf097. PMID: 40460236.