Une cible moléculaire de la comorbidité entre stress et maladie d’Alzheimer identifiée
Les mécanismes qui font le lien entre l’adaptation cellulaire au stress et la neuropathologie aggravent la maladie d’Alzheimer. Deux équipes de l’Institut de génomique fonctionnelle en collaboration avec des chercheurs du New-York University Langone medical center, identifient l’un des gènes de la réponse adaptative au stress, DUSP1, comme un suppresseur de la phosphorylation pathologique de la protéine TAU associée aux microtubules. Cette étude qui ouvre une piste thérapeutique nouvelle à associer aux stratégies dirigées contre la neuropathologie, a été publiée le 26 novembre 2016 dans la revue Scientific Reports.
Une réponse adaptative optimale des neurones du cerveau au stress nécessite que la fonction du facteur trophique dérivé du cerveau, BDNF, soit préservée. Le stress répété réduit l’expression de BDNF qui produit une nouvelle interprétation du signal de l’hormone de stress conduisant à la diminution de l’expression d’un certain nombre de gènes, dont DUSP1, un suppresseur de la phosphorylation de la protéine TAU associée aux microtubules. Ce déficit de DUSP1 désinhiberait la phosphorylation de TAU qui est à l’origine des détériorations synaptiques et de la neurodégénération caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
C’est l’hypothèse qu’ont testé les équipes de Freddy Jeanneteau et de Marie-Laure Parmentier à l’Institut de génomique fonctionnelle de Montpellier. La protéine DUSP1 est sous-exprimée dans le cortex de souris stressées ou exposées à des taux d’hormone de stress élevés chroniques et dans le cortex de malades atteints de la maladie d’Alzheimer. L’expression de DUSP1 est proportionnelle à la phosphorylation de TAU, aux dommages synaptiques dans le cortex frontal humain et aux performances cognitives des patients. En termes de mécanistique moléculaire, le BDNF exploite le récepteur de l’hormone de stress cortisol comme effecteur de signalisation pour exprimer DUSP1 dans les neurones du cortex. La délétion de cette voie de signalisation dans le cerveau de souris conduit à la phosphorylation ectopique d’une forme pathologique de TAU. En tant qu’enzyme, DUSP1 représente une cible pharmacologique intéressante qui, en association avec des thérapies dirigées contre les mécanismes de la maladie d’Alzheimer, pourrait ralentir la progression de la neuropathologie et soulager des effets comorbides du stress.
©Freddy Jeanneteau
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Deletion of Neurotrophin Signaling through the Glucocorticoid Receptor Pathway Causes Tau Neuropathology.
Sci Rep. 2016 Nov 16;6:37231. doi: 10.1038/srep37231
Arango-Lievano M, Peguet C, Catteau M, Parmentier ML, Wu S, Chao MV, Ginsberg SD, Jeanneteau F.