Le suppresseur de tumeur Lkb1, au carrefour des voies métaboliques contrôlant le développement

Résultats scientifiques Développement, évolution

La compréhension des bases métaboliques de l'embryogenèse est l'un des enjeux de la biologie du développement. La crête neurale (CN) est une structure propre aux vertébrés constituée de cellules multipotentes présentes de manière transitoire dans la région dorso-latérale du tube neural. Après migration dans l’embryon, ces cellules contribuent à la formation de nombreux organes. Les chercheurs ont montré que le suppresseur de tumeur Lkb1 est un régulateur essentiel des voies métaboliques requises lors de la différenciation de plusieurs dérivés de la CN. Ces travaux sont publiés dans la revue Science Advances.

La protéine kinase Lkb1 régule le métabolisme énergétique, en particulier via l'activation de la protéine AMPK, une kinase senseur du niveau énergétique de la cellule (balance AMP/ATP). Les chercheurs avaient précédemment mis en évidence le rôle essentiel de Lkb1 au cours de la migration et de la différenciation des cellules de la CN céphalique participant à la formation de la tête. Dans cette nouvelle étude, ils montrent que l'invalidation chez la souris du gène Lkb1 dans une sous-population de cellules souches de la CN issues de la région troncale du tube neural, aboutit à un blocage de la différenciation des mélanocytes (cellules pigmentaires), des cellules nerveuses et gliales du système nerveux entérique (qui commandent la motricité du tube digestif) et des cellules de Schwann myélinisantes et non-myélinisantes (requises pour l’isolation et la survie des axones des nerfs périphériques).

Les analyses du métabolome (l'ensemble des métabolites contenus dans un échantillon biologique) combinées à des études ultra-structurales et fonctionnelles révèlent qu'en absence de Lkb1, la conversion excessive du pyruvate en alanine par l'alanine aminotransférase (ALAT) est liée de manière causale à la genèse de ce phénotype. L'action inhibitrice de Lkb1 sur l'ALAT est relayée par l'AMPK et implique l'intégrateur métabolique mTOR. Enfin, le traitement des souris mutées dans le gène Lkb1 avec la molécule AICAR (un précurseur de l'AMP) normalise l'activation de la voie mTOR et, de manière remarquable, rétablit la locomotion des animaux ainsi que leur motricité digestive.

Ces travaux, menés en collaboration avec l'Institut Curie à Paris et l'Institut des Neurosciences à Grenoble, mettent en évidence pour la première fois le rôle primordial de LKB1 dans la formation de ces lignages cellulaires issues de la CN troncale et démontrent l'importance de la transamination pyruvate-alanine lors de la spécification gliale des cellules du système nerveux périphérique. Ils sont en accord avec plusieurs études récentes ayant rapporté que les transaminases agissent comme des commutateurs métaboliques lors des processus contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaires. Ils ouvrent aussi des perspectives sur le décryptage des mécanismes bioénergétiques impliqués dans l'ontogenèse de la CN et dans l'étiologie des pathologies malformatives dues à un développement aberrant des cellules provenant de cette structure embryonnaire.

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Figure : Régulation de la production d’alanine par la voie LKB1/AMPK et intégration du signal impliquant le complexe mTOR et le cycle de Krebs.
aKG: a-cétoglutarate; ALAT: alanine aminotransférase; GDH: glutamate déhydrogénase; GS: glutamine synthétase; OXPHOS: phosphorylation oxydative. AICAR: 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide.

© Anca Radu, Anthony Lucas, Sakina Torch, Marc Billaud, Chantal Thibert

 

LKB1 specifies neural crest cell fates through pyruvate-alanine cycling.
A.G. Radu, S. Torch, F. Fauvelle, K. Pernet-Gallay, A. Lucas, R. Blervaque, V. Delmas, U. Schlattner, L. Lafanechère, P. Hainaut,N. Tricaud, V. Pingault,N. Bondurand, N. Bardeesy, L. Larue, C. Thibert et M. Billaud.

Science Advances 17 Jul 2019: Vol. 5, no. 7,  DOI: 10.1126/sciadv.aau5106

Contact

Chantal Thibert
Chercheuse CNRS à l'Institut pour l'avancée des biosciences (IAB) - (CNRS/INSERM/Université Grenoble Alpes/EFS/CHU de Grenoble)
Marc Billaud
Chercheur CNRS au Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL) - (CNRS/INSERM/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard/Hospices civils de Lyon)